--- title: "Большая биполярная депрессия у взрослых — выбор лечения" tags: - депрессия - психиатрия - UpToDate category: "Аффективные расстройства и депрессия" hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]" --- # Большая биполярная депрессия у взрослых — выбор лечения > **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Авторы:Ричард С. Шелтон, доктор медициныУильям В. Бобо, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ — Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1) и гипомании (таблица 2) и почти всегда включает эпизоды тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. Наблюдательные исследования последовательно показывают, что депрессивные эпизоды преобладают в клиническом течении биполярного расстройства [2,3]. По сравнению с маниакальными и гипоманиакальными эпизодами, биполярно-депрессивные эпизоды и остаточные симптомы биполярной депрессии обеспечивают большую долю долгосрочной заболеваемости, нарушений функционирования и риска суицида [4,5]. В результате улучшенное лечение биполярной депрессии является приоритетом для пациентов. Интернет-опрос в 11 странах, в котором пациенты с биполярным расстройством (n = 1300), спрашивали, какие аспекты ухода они больше всего хотели бы видеть улучшенными, более эффективным лечением депрессии, был поддержан наибольшим числом (>40 процентов) [6]. Второй и третий основные аспекты ухода, которые пациенты больше всего хотели бы улучшить, — это предотвращение набора веса и предотвращение рецидивов депрессивных эпизодов. В этой теме рассматривается выбор лечения для взрослых с биполярной депрессией. Другие темы рассматривают общие принципы лечения биполярной большой депрессии у взрослых, эффективность и побочные эффекты антидепрессантов и антипсихотиков второго поколения при биполярной большой депрессии у взрослых, исследовательские и нестандартные подходы к лечению биполярной большой депрессии у взрослых, выбор фармакотерапии для взрослых с острой манией и гипоманией, поддерживающее лечение для взрослых и выбор фармакотерапии для педиатрических и гериатрических биполярных мажоров депрессия. ● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».) ● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».) ● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения».) ● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: исследовательские и нестандартные подходы к лечению».) ● (См. «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».) ● (См. «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».) ● (См. «Детская биполярная большая депрессия: лечение».) ● (См. раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Большая биполярная депрессия».) ОПРЕДЕЛЕНИЯ Биполярное расстройство — Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся периодами патологического повышения настроения (мания или гипомании) [1]. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды (таблица 1) и почти всегда испытывают как гипоманиакальные эпизоды (таблица 2), так и тяжёлые депрессивные эпизоды (таблица 3). Биполярное расстройство II характеризуется как минимум одним эпизодом гипомании (таблица 2) и одним или несколькими серьёзными депрессивными эпизодами. Кроме того, психотические проявления, такие как бред и галлюцинации, часто сопровождают эпизоды биполярной депрессии, особенно у пациентов с биполярным расстройством I [7]. Дополнительная информация о клинических характеристиках и диагнозе биполярного расстройства, включая биполярную большую депрессию, обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».) Антиманиакальный препарат — Мы используем термин «антиманиакальный препарат» для обозначения препаратов, которые могут уменьшить острые симптомы мании/гипомании, не вызывая перехода в противоположную полярность. Примеры включают литий, противоэпилептики, такие как карбамазепин и вальпроат, а также антипсихотики второго поколения, такие как арипипразол, карипразин, луразидон, оланзапин, кветиапин и рисперидон. В отличие от этого, ламотриджин не уменьшает острые симптомы мании/гипомании и, следовательно, не является антиманиакальным препаратом как таковым. Однако ламотриджин может предотвратить приступы мании. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел о «Ламотригин».) ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ — Общие принципы и вопросы, связанные с лечением биполярной депрессии у взрослых, включают следующее: ●Первичная оценка ●Цели ●Место действия ●Фармакотерапия ●Продолжительность адекватного испытания лекарства ●Мониторинг ●Адъюнктивная психотерапия ●Сопутствующая болезнь Эти общие принципы подробно обсуждаются отдельно. (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».) Фармакотерапия плюс психотерапия — Хотя основным камнем лечения острой биполярной большой депрессии является фармакотерапия, мы часто назначаем дополнительную психотерапию для улучшения результатов [8]. Минимум, все пациенты должны быть проинформированы о своих заболеваниях для повышения принятия диагноза и необходимости лечения, оптимизации соблюдения лечения, а также облегчения распознавания и реагирования на ранние предупреждающие признаки рецидива [9]. Психообразование также включает информацию о самоуправлении, таких как формирование структуры и принятие ежедневных рутин, физическая активность, мониторинг симптомов и избегание потенциально дестабилизирующих настроения активностей, таких как злоупотребление алкоголем и употребление каннабиса и других наркотиков. Основанные на доказательствах дополнительные психотерапии для управления острой биполярной большой депрессией включают когнитивно-поведенческую терапию, межличностную и социальную ритм-терапию, групповое психообразование и семейно-ориентированную терапию. (См. раздел «Биполярная большая депрессия у взрослых: общие принципы лечения», раздел «Адъюнктивная психотерапия».) БИПОЛЯРНОЕ РАССТРОЙСТВО ПЕРВОГО РАЗА БОЛЬШОЙ ДЕПРЕССИИ, ОТСУТСТВИЕ АНТИМАНИАКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ — В этом разделе описывается острое лечение пациентов с биполярной депрессией типа I при отсутствии антиманиакальной терапии. (См. «Антиманиакальный препарат » выше.) Выбор фармакотерапии — Мы рекомендуем, чтобы острое лечение большой биполярной депрессии первого раза у пациентов, которые в настоящее время не проходят лечение антиманиакальных препаратов (см. «Антиманиакальный препарат » выше), проводилось согласно последовательности, описанной в подразделах ниже. Пациенты начинают с препаратов первой линии и, в зависимости от улучшения симптомов и переносимости, либо продолжают лечение, либо переходят к следующему этапу [9]: ●Препараты первой линии — монотерапия кветиапином или луразидоном. ●Препараты второй линии – Если монотерапия кветиапином и монотерапия луразидона оказываются неэффективными или невыносимыми, следующие варианты лечения включают: •Оланзапин плюс флуоксетин • Монотерапия вальпроатом (дивалпроексом) •Комбинированная терапия кветиапином, луразидоном или луматепероном плюс литий или вальпроат •Комбинированная терапия с литием с вальпроатом или ламотригином ●Препараты третьей линии — если схемы медикаментов второй линии неэффективны или терпимы, следующие варианты лечения включают: •Монотерапия с ламотриджином, литием или оланзапином •Монотерапия карбамазепинами, карипразином или луматепероном •Комбинированная терапия с оланзапином плюс литием или вальпроатом •Другие антиманиакальные комбинации препаратов (например, литий плюс карбамазепин) •Комбинированная терапия с литием или вальпроатом плюс антидепрессант, такой как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС; например, флуоксетин) или бупропион •Комбинированная терапия с антипсихотиком второго поколения (обычно кветиапин, луразидон или оланзапин) плюс антидепрессантом ●Пациенты, устойчивые к лечению – электросудорожная терапия (ЭСТ) ЭСТ часто обеспечивает быструю клиническую реакцию и может быть показана как начальное лечение в неотложных клинических ситуациях, угрожающих жизни, таких как стойкое суицидальное поведение или серьёзное нарушение функционирования (например, обезвоживание и недоедание вследствие отказа от жидкостей и пищи) [9-11]. Кроме того, ЭСТ является приемлемым следующим этапом лечения для пациентов с биполярной депрессией, которые тяжело болеют (например, сохраняющиеся суицидальные мысли с планом) и не реагируют и не переносят несколько (например, от трёх до пяти) медикаментозных испытаний. Конкретный выбор лечения зависит от предыдущей истории лечения, побочных эффектов лечения (таблица 4 и таблица 5 , а также таблица 6 и 7), сопутствующих заболеваний, предпочтений пациентов и стоимости. Например, клиницисты часто избегают кветиапин у пациентов с избыточным весом и избегают луразидона у пациентов, чувствительных к диспепсии. Продолжительность адекватного испытания для конкретной схемы медикаментов обсуждается отдельно. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения», раздел «Продолжительность адекватного лекарственного испытания».) Препараты первой линии — Для пациентов с острой биполярной депрессией I степени, которые не принимают антиманиакальный препарат, мы рекомендуем либо кветиапин , либо луразидон в качестве начальной фармакотерапии [9,12]. Обычно мы начинаем с кветиапина, потому что он изучается шире, чем луразидон, у пациентов с острой депрессией. Кроме того, использование кветиапина для лечения большой биполярной депрессии первого типа является преимуществом, поскольку препарат продемонстрировал свою эффективность для поддерживающих пациентовt. Однако ни одно опубликованное личное исследование не сравнивало кветиапин с луразидоном, и разумно начать с луразидона. Несколько практических рекомендаций рекомендуют лечение биполярной депрессии кветиапином или луразидоном как в качестве начального, так и в следующем этапе лечения [10,11,13-17]. ●**Кветиапин** — Кветиапин обычно назначают перед сном, так как он часто вызывает седацию. Препарат обычно начинают принимать с дозы 50 мг перед сном и постепенно увеличивают дозу от 50 до 100 мг/день в течение недели до целевой дозы 300 мг/день [18-21]. Нет убедительных доказательств в пользу целевой дозы менее 300 мг/день [22]. Пациенты, чувствительные к побочным эффектам, могут начинать с 25 мг перед сном и увеличивать дозу медленнее. Эффективность кветиапинов с мгновенным и пролонгированным высвобождением при острой биполярной большой депрессии сопоставима [23]. Рандомизированные исследования показывают, что дозы кветиапина 600 мг/день не эффективнее 300 мг/день [24]. Тем не менее, согласно нашему клиническому опыту, для пациентов с неполным ответом на низких дозах могут потребоваться большие дозы (например, 800 мг в день). У пациентов, испытывающих трудности с переносом относительно большой одноразовой дозы, препарат можно вводить два раза в день, причём большую часть препарата вводят вечером (например, 100 мг утром и 500 мг перед сном). Эффективность кветиапина при острой биполярной I или II большой депрессии хорошо доказана на основе множества мета-анализов рандомизированных исследований. Эффективность и побочные эффекты кветиапина в остром лечении обсуждаются отдельно, а также данные об эффективности поддерживающего лечения. (См. «Биполярная большая депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел «Кветиапин » и «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Кветиапин».) ● **Лурасидон** — Лурасидон начинают принимать с 20 мг один раз в день вечером и принимают вместе с едой (например, >350 калорий) или через 30 минут после приема для обеспечения достаточной биодоступности и ограничения желудочно-кишечных побочных эффектов [25,26]. Дозу можно увеличивать каждые два-семь дней с шагом по 20 мг в день для оптимизации эффективности и переносимости. Целевой диапазон дозы — от 20 до 120 мг в день. Побочные эффекты, которые могут ограничивать увеличение дозы, включают головную боль, тошноту и акатизию. Одним из потенциальных преимуществ луразидона является то, что он обычно не вызывает набора веса и негативных метаболических эффектов, включая повышение уровня глюкозы в крови [27]. Эффективность и побочные эффекты луразидона у пациентов с острой биполярной депрессией I I рассматриваются отдельно. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел о «Лурасидон».) Пациентам с биполярным расстройством I и тяжёлой депрессией, которые не реагируют на лечение кветиапином или не переносят препарат, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать неудачный препарат в течение одной-двух недель одновременно с началом и титрированием луразидона. Реакция определяется как значительное улучшение количества, интенсивности и частоты симптомов и часто в исследованиях рассматривается как уменьшение исходных симптомов ≥50 процентов. Неудачное лекарство обычно постепенно снижается на одинаковую дозу при каждом снижении дозы. Например, кветиапин на 300 мг/день снижается на 50 мг в день каждые один-три дня. Аналогично, пациенты, начавшие с луразидона и не реагируя, переходят на кветиапин. Кроме того, ЭСТ часто обеспечивает быструю клиническую реакцию и может быть показана как первоочередное лечение в определённых срочных клинических ситуациях, угрожающих жизни или характеризующихся серьёзным нарушением функционирования. (См. раздел «Пациенты, устойчивые к лечению» ниже.) Препараты второй линии — Пациенты с биполярным расстройством I большого расстройства могут не реагировать или не переносить первоначальное лечение с помощью монотерапии кветиапина и монотерапии луразидоном . Для этих пациентов мы рекомендуем оланзапин плюс флуоксетин, монотерапию вальпроатом (дивалпроекс), комбинированную терапию с кветиапином или луразидоном плюс литий или вальпроат, а также комбинированную терапию с литием с вальпроатом или ламотриджином. [9,12]. Использование этих препаратов при биполярной депрессии соответствует множеству рекомендаций по лечению [10,11,13-17]. ●**Оланзапин**** плюс ****флуоксетин** – Эффективность оланзапин плюс флуоксетин хорошо доказана на основе рандомизированных исследований, сравнивающих комбинацию с активными методами лечения (например, монотерапия оланзапином и монотерапию ламотриджином ), а также плацебо. В качестве примера, сетевой (многократный) мета-анализ 29 рандомизированных исследований оценил эффективность 13 схем медикаментозного применения у пациентов, проходивших лечение от 4 до 16 недель (n >8000) [28]. Анализ оценил эффективность лекарств на основе результатов прямых сравнений препаратов, а также косвенного сравнения препаратов по их относительному эффекту с общим компаратором (обычно плацебо). Самым эффективным режимом применения лекарств среди изученных был оланзапин с флуоксетином. Однако оланзапин плюс флуоксетин предназначены для пациентов с резистентностью к лечению из-за проблемного набора веса и метаболических нарушений. Кроме того, побочные эффекты оланзапина часто мешают использовать препарат в качестве поддерживающего лечения, и мы рекомендуем избегать антидепрессантов как поддерживающего лечения при биполярном расстройстве. Эффективность и побочные эффекты комбинации препаратов при острой биполярной большой депрессии описаны в других местах, а также эффективность и побочные эффекты монотерапии оланзапином для поддерживающего лечения. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов», раздел «Острое лечение » и раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Оланзапин».) Клиницисты могут назначить оланзапин вместе с флуоксетином как две отдельные таблетки или в виде одной таблетки. Обычно рекомендуется использовать отдельные таблетки при дозировке каждого препарата из-за высокой стоимости и гибкостиИлити. Если каждое лекарство назначается отдельной таблеткой, начальная доза оланзапина обычно составляет 5 мг один раз в день перед сном [29,30]. Дозу затем можно увеличивать с шагом по 5 мг/день каждые один-семь дней, в зависимости от эффективности и переносимости; Максимальная доза — до 15 мг/день. Для пациентов, чувствительных к побочным эффектам, дозу можно начать с 2,5 мг/день, затем повышать до 5 мг/день в течение одного–семи дней, а затем увеличивать на 2,5 или 5 мг/день каждые один-семь дней. Одновременно с введением оланзапина флуоксетин обычно начинается с дозы 20 мг/день перед сном. Дозу можно увеличивать с шагом по 10 или 20 мг/день каждые один-семь дней, в зависимости от эффективности и переносимости; максимальная доза — до 50 мг/день. Если оланзапин плюс флуоксетин назначаются в виде одной таблетки (комбинация оланзапин-флуоксетин ), начальная доза составляет 6 и 25 мг/день [29]. Дозу затем можно увеличить до 6 и 50 мг/день через один-семь дней, в зависимости от эффективности и переносимости; Впоследствии дозу можно увеличить до 12 и 50 мг/день. Информация о переходе от отдельных таблеток оланзапина и флуоксетина к одной комбинированной таблетке, а также доступных препаратов комбинированной таблетки, доступна в монографии лекарств, включённой в UpToDate: Оланзапин и флуоксетин, разделы о дозировке и препаратах. Если пациент, получающий оланзапин плюс флуоксетин , переходит на манию или гипоманию, клиницисты должны немедленно прекратить приём флуоксетина [31]. Резкое прекращение приёма препарата не должно вызывать симптомы прекращения приёма, поскольку период полураспада флуоксетина относительно долгий. (См. «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».) ● **Вальпроат**** (дивалпроекс)** – Использование монотерапии вальпроатом для лечения острой большой биполярной депрессии первого типа является преимуществом, поскольку препарат продемонстрировал свою эффективность в поддерживающем лечении. Однако препарат часто избегают женщинам репродуктивного возраста из-за опасений по отношению к тератогенности [9]. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Вальпроат» и «Риски, связанные с эпилепсией во время беременности и послеродового периода», раздел «Вальпроат».) Для пациентов с биполярным расстройством вальпроат обычно начинают принимать с дозы 250 мг два-три раза в день. Дозу увеличивают на 250 мг до 500 мг каждые один-три дня при переносимости для достижения терапевтического уровня сыворотки, который обычно достигается при 1500–2500 мг в день [32-35]. Вальпроат обычно вводят дважды в день (хотя в США доступна и одноразовая формула). Мы рекомендуем брать уровни вальпроата в сыворотке через три-пять дней после каждого увеличения дозы и назначать препарат для достижения целевого уровня в сыворотке от 50 до 125 мкг/мл [32,34,35]. Уровни следует измерять через 12 часов после последней дозы и обычно собирать утром, до первой дозы дня. После достижения целевых уровней в сыворотке их следует проверять с интервалом от 6 до 12 месяцев, и они особенно полезны для пациентов, принимающих препараты, влияющие на концентрацию вальпроата, и для подтверждения соблюдения. Некоторым пациентам могут не требоваться регулярные уровни вальпроата, и один из обзоров пришёл к выводу, что клиническое наблюдение эффективности и токсичности может использоваться для корректировки дозы [36]. Распроданные побочные эффекты вальпроата включают набор веса, тошноту, рвоту, выпадение волос, легкие синяки и тремор (таблица 5); ДиВальпроекс — это формула вальпроата, способная минимизировать желудочно-кишечные проблемы. Кроме того, вальпроат редко связан с печёночной недостаточностью и тромбоцитопенией (таблица 6); Поэтому тесты функции печени и тромбоциты должны контролироваться с интервалом от 6 до 12 месяцев у всех пациентов, принимающих препарат [37-39]. (Управление по надзору за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендует проверять тесты функции печени перед началом лечения и делать это с интервалами после процедуры, особенно в первые шесть месяцев.) Вальпроат редко вызывает панкреатит; Симптомы боли в животе и рвоты должны побудить провести оценку, включающую сывороточную амилазу и липазу. У женщин с репродуктивным потенциалом вальпроат связан с более высоким риском менструальных нарушений и синдрома поликистозных яичников по сравнению с литием или ламотриджином [40,41]. Дополнительная информация о фармакологии вальпроата, его побочных эффектах и доступных препаратах обсуждается отдельно, а также проблемы с применением вальпроата у женщин репродуктивного возраста. (См. «Биполярное расстройство у женщин: контрацепция и оценка и консультирование при предзачатии».) Доказательства в пользу использования вальпроата включают несколько мета-анализов рандомизированных исследований [28,42,43]. В качестве примера, мета-анализ четырёх небольших исследований, длительностью шесть или восемь недель, сравнивал вальпроат с плацебо у 142 пациентов с биполярной депрессией I или II (всего n = 142) [44]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших вальпроат, чем плацебо (относительный риск 1,61, 95% ДИ 1,02-2,53; 41 против 24% пациентов). Кроме того, объединённый анализ показал, что прекращение лечения из-за побочных эффектов сопоставимо для вальпроата и плацебо (4 и 3 процента пациентов). ●**Комбинированная терапия ****кветиапином****, ****луразидоном** **или ****луматепероном**** плюс ****литий**** или ****вальпроат** — Мы оставляем комбинированную терапию для случаев, когда монотерапия кветиапином или луразидоном не приносит достаточной пользы. Монотерапия связана с лучшим соблюдением и меньшим побочным эффектом, чем комбинированная терапия. Хотя луразидон и луматеперон одобрены как дополнение к литию или вальпроату при острой биполярной депрессии типа I большого расписания, мы тем не менее рекомендуем комбинированный луразидон или луматеперон с стабилизатором настроения как вариант второго лечения. Использование кветиапина или луразидона плюс лития или вальпроат обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия».) ●**Комбинированная терапия ****с помощью лития**** с ****вальпроатом**** или ****ламотриджином** — Использование этих медикаментозных схем обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) Кроме того, для пациентов с биполярной большой депрессией, которые тяжело болеют (например, стойкие суицидальные мысли с планом) и не проходили несколько (например, три-пяти) фармакотерапии, может быть рекомендована электросудорожная терапия. (См. раздел «Пациенты, устойчивые к лечению» ниже.) Препараты третьей линии — Пациенты с биполярным расстройством I и большой депрессией могут не реагировать или не переносить начальное и следующее лечение кветиапином, луразидоном, оланзапином с флуоксетином, вальпроатом (дивалпроекс), комбинированной терапию кветиапином или лурасидоном плюс литием или вальпроатом, а также комбинированной терапию литием с вальпроатом или ламотригином. Для таких пациентов мы рекомендуем монотерапию ламотриджином или литием [9]. Однако для пациентов, ранее не лечившихся оланзапином вместе с флуоксетином во время текущего депрессивного эпизода (например, пациентов с предыдущей историей плохого ответа на дополнительные антидепрессанты), монотерапия оланзапином является разумной альтернативой. Другие разумные альтернативы включают монотерапию карбамазепином или карипразином, а также комбинированную терапию оланзапином плюс литийем или вальпроатом. Кроме того, разумно назначить другие антиманиакальные комбинации препаратов (например, литий плюс карбамазепин), а также комбинированную терапию с литием или вальпроатом плюс антидепрессант, таким как СИОЗС (например, флуоксетин) или бупропион, а также комбинированную терапию антипсихотиком второго поколения (обычно кветиапин, луразидон или оланзапин) плюс антидепрессант. Использование ламотриджина, лития, оланзапина, карбамазепина, карипразина или комбинированной фармакотерапии соответствует множеству рекомендаций по лечению [10,11,13-15,17]. ● **Ламотриджин** – Использование монотерапии ламотриджина для лечения острой большой биполярной депрессии первого типа является преимуществом, поскольку препарат в целом хорошо переносится и демонстрирует эффективность поддерживающего лечения [9,45]. Однако недостатком использования ламотриджина в качестве острого лечения является умеренная эффективность, и врачам необходимо постепенно снижать дозу, чтобы снизить риск опасных для жизни кожных сыпей. Начальная доза ламотриджина обычно составляет 25 мг один раз в день в течение двух недель, затем увеличивается до 25 мг дважды в день на 3-й и 4-й неделях [46,47]. Дозу затем увеличивают, в зависимости от улучшения симптомов и переносимости, на 25–50 мг/день, по неделе при каждом увеличении. Целевая доза варьируется от 100 до 400 мг/день; Во многих исследованиях целевая доза составляла 200 мг/день. Доступна формула с пролонгированным высвобождением для одноразового приема в день. Начальная доза ламотриджина должна быть ниже, а график титрирования — более консервативным для пациентов, принимающих вальпроат (что может мешать конъюгации ламотриджина и, следовательно, увеличивать риск тяжёлой сыпи). График дозировки при сочетании ламотриджина с вальпроатом: 25 мг через день в течение двух недель, 25 мг ежедневно в течение двух недель, 50 мг ежедневно в течение одной недели, а затем 100 мг. Альтернативно, карбамазепин индуцирует метаболизм ламотриджина , и дозу можно титрировать быстрее, если добавить ламотриджин к карбамазепину: 50 мг ежедневно в течение двух недель, затем 100 мг в течение двух недель, затем 200 мг ежедневно в течение одной недели, 300 мг ежедневно в течение одной недели, затем до 400 мг в день, в зависимости от переносимости и эффективности. Медленное титрование ламотриджина , по-видимому, снижает риск серьёзной и угрожающей жизни кожной сыпи, определяемой как любая сыпь, связанная с госпитализацией, прекращением приема ламотриджина, синдромом Стивенса-Джонсона или токсичным эпидермическим некролизом. В четырёх острых и четырёх поддерживающих рандомизированных исследованиях, которые постепенно увеличивали дозу ламотриджина у 827 пациентов с биполярным расстройством, случаи серьёзной сыпи не наблюдались; Среди 685 пациентов, получивших плацебо, был один случай серьёзной сыпи [47]. Сыпь без серьёзных последствий наблюдается примерно у 10 процентов пациентов с биполярным расстройством, которые получают лечение ламотриджином [48]. В рандомизированных исследованиях биполярного расстройства только около половины пациентов с сыпью прекратили приём препарата из-за этого. Хотя типичные сыпи часто проходят сами по себе, препарат следует прекратить при высыпани, поражённой лицом или слизистыми оболочками, а также при возникновении эритемы мультиформе, лихорадки, повышенного уровня печени или болезненной сыпи. Ламотриджин может быть эффективен при лечении острой биполярной депрессии типа I или II, но клинический эффект обычно умеренный, а польза, по-видимому, выше у пациентов с более тяжёлыми симптомами [28]. Доказательства эффективности ламотриджина включают мета-анализ данных на уровне пациентов из пяти рандомизированных исследований (n = 1072), в которых сравнивался ламотриджин (от 100 до 400 мг в день) с плацебо в течение 7–10 недель [46]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получивших ламотриджин, чем плацебо (44 против 35 процентов). В подгрупповых анализах польза ламотриджина была сопоставимой для биполярной I и II большой депрессии; Однако ламотриджин был лучше плацебо при тяжёлой депрессии на начальном уровне, но не при умеренной депрессии. Умеренная польза, обнаруженная в этих рандомизированных исследованиях, может частично объясняться шестинедельным графиком титрирования дозы, необходимым для достижения целевой дозы, в исследованиях, которые обычно длились всего восемь недель [12]. Переносимость ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством в целом хорошая [49]. Объединённые анализы из четырёх острых и четырёх поддерживающих рандомизированных исследований (всего n = 1512 пациентов) показали, что прекращение лечения из-за побочных эффектов сопоставимо с ламотриджином и плацебо (12 и 10 процентов), а частота любых специфических побочных эффектов также была сопоставимой для обеих групп [47]. Наиболее распространённые побочные эффекты ламотриджина и плацебо были следующими: •Головная боль — 25 и 21 процент •Тошнота — 14 и 15 персеnt •Заражение — 11 и 11 процентов •Головокружение — 9 и 8 процентов •Любая сыпь — 9 и 8 процентов •Сонливость — 9 и 6 процентов •Боль — 9 и 7 процентов У пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями ламотриджин может быть связан с повышенным риском развития аритмии. После сообщений о аномальных электрокардиографических находках, боли в груди, потере сознания и остановке сердца у пациентов, лечащих ламотриджином, FDA провело in vitro исследования препарата с терапевтически значимыми концентрациями в сыворотке [50]. Результаты побудили агентство выпустить предупреждение о том, что ламотриджин может замедлять желудочковую проводимость (расширять QRS) и увеличивать риск серьёзных, потенциально опасных для жизни аритмий у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца (например, сердечная недостаточность, болезнь клапанов или заболевание проводящей системы), пациентов с множеством факторов риска ишемической болезни сердца или у пациентов, использующих другие блокаторы натриевого канала. Хотя польза ламотриджина у пациентов с биполярной депрессией и сопутствующими заболеваниями сердца может перевешивать риски, мы рекомендуем клиницистам стараться избегать применения препарата у таких пациентов. Дополнительная информация о побочных эффектах (таблица 5 и 6) ламотриджина обсуждается отдельно в контексте эпилепсии. (См. раздел «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел о «Ламотриджине».) Эффективность ламотриджина как поддерживающей терапии биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел о «Ламотригин».) ● **Литий** – Хотя доказательства использования монотерапии литием при биполярной депрессии типа I большого расстройства не являются убедительными, введение лития соответствует нескольким рекомендациям по лечению [11,51-53]. Использование лития выгодно тем, что препарат продемонстрировал свою эффективность в поддерживающем лечении и может снижать риск суицида [9]. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Литий».) Начальная доза и график титрирования дозы лития, а также использование концентраций сыворотки лития для корректировки дозы обсуждаются отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и лечение побочных эффектов», раздел «Назначение лития».) Доказательства в пользу использования лития для лечения биполярной большой депрессии включают обзор девяти небольших контролируемых исследований (всего n = 163), проведённых в 1960-х и 1970-х годах; Восемь из девяти исследований показали, что литий превосходит плацебо [54]. Однако методологические проблемы, выходящие за рамки малых размеров выборки, включают использование неслучайного кроссовера во многих исследованиях. Например, крупнейшим исследованием был кроссовер, в котором госпитализированные пациенты с биполярным расстройством I или II (n = 40) сначала получали плацебо не менее шести дней, затем литий минимум две недели, после чего следовал второй курс плацебо; Пациенты и клинические оценщики были слепы к назначенному исследованному препарату [55]. Симптомы депрессии были сильнее во время лечения плацебо, чем при литии. Однако другие исследования показывают, что литий может быть неполезен при биполярной депрессии. Например, относительно крупное и недавнее восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало литий с плацебо у пациентов с биполярным расстройством I или II (n = 265) [18]. Улучшение симптомов депрессии, а также реакции и ремиссии были сопоставимы с литием и плацебо. Похоже, что проблемы с побочными эффектами (например, сухость рта, тошнота и тремор) ограничивали пользу лития; хотя целевая концентрация сыворотки составляла 0,6–1,2 мэкв/л (0,6–1,2 ммоль/л), средняя концентрация литиевой сыворотки составляла всего 0,6 мэкв/л. ●**Оланзапин** – Эффективность монотерапии оланзапином при острой биполярной депрессии I типа хорошо подтверждена на основе рандомизированных исследований, сравнивавших препарат с плацебо [9,28]. В качестве примера, сетевой метаанализ 29 рандомизированных исследований оценил эффективность 13 схем медикаментозного применения у пациентов, проходивших лечение от 4 до 16 недель (n >8000) [28]. Анализ оценил эффективность лекарств на основе результатов прямых сравнений препаратов, а также косвенного сравнения препаратов по их относительному эффекту с общим компаратором (обычно плацебо). Второй по эффективности схемой применения препаратов был оланзапин. Кроме того, использование оланзапина является преимуществом, поскольку препарат продемонстрировал свою эффективность для поддерживающего лечения. Однако монотерапия оланзапином менее эффективна, чем оланзапин плюс флуоксетин [29]. Оланзапин используется как третья линия лечения биполярной депрессии из-за проблемных метаболических побочных эффектов. Обычно мы не используем монотерапию оланзапином у пациентов, которые не реагировали на оланзапин плюс флуоксетин. (См. выше раздел «Лекарства второй линии» .) Начальная доза оланзапина обычно составляет 5 мг один раз в день перед сном [29,30]. Дозу затем можно увеличивать с шагом по 5 мг/день каждые один-семь дней, в зависимости от эффективности и переносимости; Максимальная доза — до 20 мг в день. Для пациентов, чувствительных к побочным эффектам, дозу можно начать с 2,5 мг/день, затем увеличивать до 2,5 или 5 мг/день в течение одного-семи дней и дополнительно увеличивать на 5 мг/день каждые один-семь дней. Эффективность и побочные эффекты оланзапина при острой биполярной депрессии и поддерживающем лечении обсуждаются отдельно. (См. разделы «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел «Оланзапин » и «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Оланзапин».) ● **Карбамазепин** — монотерапия карбамазепинами может помочь пациентам с острой биполярной депрессией первого типа и также используется как поддерживающая терапия [9,11]. Однако клиническое применение ограничено потенциалом серьёзных побочных эффектов (например, сыпь, апластическая анемия и токсичность печени) и симптомовикантные взаимодействия лекарственно-лекарственных средств из-за индукции ферментов цитохрома P450. Введение карбамазепина, использование концентраций сыворотки для управления дозировкой и побочные эффекты (таблица 5 и 6) обсуждаются отдельно в контексте лечения биполярной мании и эпилепсии. (См. разделы «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Карбамазепин » и «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел «Карбамазепин».) Специфические взаимодействия карбамазепина с другими препаратами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Доказательства применения карбамазепина при острой биполярной депрессии типа I включают рандомизированное исследование продолжительностью 12 недель, в котором сравнивали карбамазепин (средняя доза 452 мг/день) с плацебо у пациентов с биполярным типом I или II большой депрессии (n = 74) [56]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших карбамазепин, чем плацебо (64 против 35 процентов). Кроме того, прекращение лечения было сопоставимо для карбамазепинов и плацебо (4 и 0 процентов). Отдельно рассматриваются доказательства в пользу использования карбамазепина в качестве поддерживающего лечения. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Карбамазепин».) ● **Карипразин** – Для острого лечения биполярной депрессии I большого расписания монотерапия карипразином начинается при дозе 1,5 мг в день. Если пациенты не реагируют через одну-две недели и переносят препарат, увеличивайте дозу до 3 мг/день; Максимальная доза — 3 мг/сутки [57]. Доказательства в пользу использования карипразина при биполярной депрессии первого разряда рассматриваются отдельно. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел о «Карипразин».) ● **Люматеперон** — Люматеперон одобрен как монотерапия (а также как дополнение к литию или дивалпроексу) при депрессивных эпизодах при биполярном расстройстве I или II [58]. Рекомендуемая доза луматеперона — 42 мг один раз в день без необходимости повышения дозы. Доказательства в пользу использования луматеперона при биполярной депрессии типа I или II рассматриваются отдельно. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел о «Луматепероне».) ●**Комбинированная терапия с ****оланзапином**** плюс ******** литийем или ****вальпроатом** — Использование этих схем медикаментов обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия».) ●**Другие комбинации антиманиакальных препаратов (например, ****литий**** плюс ****карбамазепин****)** – Использование этих схем медикаментов обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) ●**Комбинированная терапия с ****литием**** или ****вальпроатом**** плюс антидепрессант, такой как СИОЗС (например, ****флуоксетин****) или ****бупропион** — Использование этих схем медикаментов обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) ●**Комбинированная терапия с антипсихотиком второго поколения (обычно ****кветиапин****, ****луразидон** **или ****оланзапин****) и антидепрессантом** — Использование этих схем медикаментов обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия».) Пациенты, устойчивые к лечению — Для пациентов с биполярной депрессией, которые тяжело заболевали (например, сохраняющиеся суицидальные мысли с планом) и не проходили несколько (например, от трёх до пяти) фармакотерапевтических испытаний, мы рекомендуем ЭСТ [9-12,14,15,59]. Однако нет установленных критериев количества или продолжительности неудачных испытаний лекарств до начала ЭСТ. Использование ЭКТ при биполярной большой депрессии соответствует нескольким практическим рекомендациям [10,11,14-16]. ЭСТ часто обеспечивает быструю клиническую реакцию и может быть показана как начальное лечение в неотложных клинических ситуациях, угрожающих жизни или характеризующихся грубым нарушением функционирования, включая пациентов с [9-11]: ●Тяжёлое суицидальное поведение, например, пациенты, пережившие попытку суицида и желающие добиться успеха — (см. «Суицидальные мысли и поведение у взрослых»). ●Тяжёлый психоз, например, пациенты с постоянными слуховыми галлюцинациями, характеризующимися командами покончить с собой — (см. раздел «Психоз у взрослых: эпидемиология, клинические проявления и диагностическая оценка», раздел «Клинические проявления».) ●Злокачественная кататония, характеризующаяся признаками кататонии (таблица 8 и таблица 9), а также лихорадкой, автономной нестабильностью, делирием и скованностью — (см. раздел «Кататония у взрослых: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Злокачественная кататония » и «Кататония: лечение и прогноз», раздел «Злокачественная кататония».) ●Обезвоживание и недоедание у пациентов с жидкостью и отказом от пищи вследствие депрессивного заболевания. ЭСТ может быть менее рискованной, чем антидепрессанты и антипсихотические препараты для некоторых пациентов, включая тех, кто страдает инвалидностью и возрастает (например, ≥65 лет). Беременных и кормящих пациенток, обеспокоенных тератогенезом и другими побочными эффектами лекарств, также можно эффективно и безопасно лечить с помощью ЭСТ. Пациенты могут предпочесть ЭСТ и запросить её в качестве первой линии лечения, если, например, у пациента есть история депрессивного эпизода, успешно лечившегося с помощью ЭСТ после неудачи нескольких медикаментозных испытаний. Отдельные темы дают обзор ЭСТ (включая предварительную оценку, применение параллельных медикаментов, курс лечения и побочные эффекты), а также обсуждают показания и эффективность ЭСТ при биполярной депрессии, медицинскую консультацию по ЭСТ и методику проведения ЭСТ. (См. "Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых" и "Биполярное расстройство у взрослых: показания и эффективность электросудорожной терапии", а также "Медицинская оценка для электросудорожной терапии" и "Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых".) ТРЕВОГА, БЕССОННИЦА ИЛИ ВОЗБУЖДЕНИЕ — Управление большими депрессивными эпизодами биполярного расстройства I или II, включающими выраженные симптомы тревоги (например, руминативные мысли, тревогу и панические атаки), бессонницу или лёгкое и умеренное психомоторное возбуждение, зависит от назначаемой основной (основной) фармакотерапии: ●Если пациенты не получают седатирующие препараты, такие как кветиапин или оланзапин, обычно мы временно добавляем бензодиазепин, например лоразепам 0,5–1 мг один-три раза в день (например, 6–12 недель). Если тревога, бессонница или лёгкая или умеренная психомоторная возбуждение не проходят в течение нескольких недель (например, две-трёх), мы рекомендуем прекратить приём бензодиазепинов в пользу дополнительной фармакотерапии другим препаратом. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) ●Если пациенты получают седативное средство, мы обычно увеличиваем дозу препарата в терапевтическом диапазоне, пока симптомы не пройдут. Если тревога, бессонница или лёгкая или умеренная психомоторная возбуждение не проходят в течение нескольких недель, мы рекомендуем дополнительную фармакотерапию с другим препаратом. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) Симптомы тревоги, являющиеся частью депрессивного синдрома, отличаются от тревожных расстройств. Лечение тревожных расстройств обсуждается отдельно. Лечение пациентов с биполярным расстройством и острой, тяжёлой раздражённостью обсуждается отдельно в контексте мании. (См. раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Возбуждение».) ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ — Пациенты с биполярным расстройством I или II большой депрессии, лечащиеся антиманиакальными препаратами, могут получить частичный, клинически значимый ответ, но продолжают страдать от значительных симптомов. Для таких пациентов мы рекомендуем дополнительную фармакотерапию. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) ПРОРЫВ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА I ТЯЖЁЛАЯ ДЕПРЕССИЯ, НЕСМОТРЯ НА ПРОДОЛЖАЮЩУЮСЯ АНТИМАНИАКАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ — Новые эпизоды тяжелой депрессии могут возникать у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые ранее реагировали на антиманиакальную терапию и продолжали (см. выше «Антиманиакальный препарат ») [60]. Общий подход — Для больших депрессивных эпизодов биполярного расстройства I, возникающих несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию (см. выше «Антиманиакальный препарат »), лечение начинается с клинической оценки, которая выявляет и рассматривает распространённые причины прорывных эпизодов [9-11,15,61-64]: ●Плохое соблюдение лечения — выявить и устранить препятствия на пути к адекватному соблюдению. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: управление плохим соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Управление».) ●Недостаточная доза антиманиакального препарата — оптимизировать дозу антиманиакального препарата. (См. раздел «Оптимизировать дозу антиманиакального препарата » ниже.) ●Взаимодействия лекарственных препаратов могут снижать эффективность антиманиакальных препаратов или усиливать побочные эффекты — специфические взаимодействия антиманиакальных препаратов с другими препаратами могут быть определены с помощью программы взаимодействия лекарств , включённой в UpToDate. ●Употребление психоактивных веществ может дестабилизировать настроение пациента — выявить и решить употребление веществ; Несколько тем в UpToDate обсуждают управление расстройствами, употреблёнными психоактивными веществами. (См. «Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: клиническая оценка».) ●Сопутствующие препараты могут дестабилизировать настроение пациента — прекратите приём препаратов, которые могут вызывать нестабильность настроения (например, антидепрессанты, кофеин, стероиды, стимуляторы и симпатомиметики), особенно если препараты не были явно эффективны или связаны со временем с началом или ухудшением депрессии. ●Повышение психосоциального стресса или значительное нарушение регулярных социальных ритмов и повседневного распорядка – Дополнительноя психотерапия может быть полезна для выявления проблем, спровоцировавших текущий депрессивный эпизод, включая трудности в отношениях или стресс на работе, дисфункциональные мысли и/или поведение, а также нарушение социальных ритмов. (См. раздел «Биполярная большая депрессия у взрослых: общие принципы лечения», раздел «Адъюнктивная психотерапия».) ●Заболевания щитовидной железы у пациентов, получающих литий. (См. раздел «Литий и щитовидная железа», раздел «Литий-индуцированное заболевание щитовидной железы».) ●Недостаточная антидепрессивная эффективность действующего антиманиакального препарата — во многих случаях монотерапия с действующим антиманиакальным препаратом в терапевтических дозах не обеспечивает достаточной антидепрессивной эффективности, и требуется дополнительное лечение. (См. ниже раздел «Дополнительная фармакотерапия ».) ●Неоптимальная эффективность антиманиакального препарата с точки зрения предотвращения рецидива большой депрессии — пациенты, реагирующие на лечение острого эпизода настроения антиманиакальным препаратом, обычно продолжают использовать этот препарат в качестве поддерживающей терапии. Однако препарат может не проявить себя в поддерживающей терапии или сначала предотвратить рецидивы эпизодов настроения, а затем не действовать. Выбор поддерживающей терапии после успешного лечения прорывного эпизода большой биполярной депрессии первого типа рассматривается отдельно. (См. «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».) Оптимизировать дозу антиманиакального препарата — Для пациентов, принимающих карбамазепин, литий или вальпроат, необходимо измерять концентрации сыворотки для оценки соблюдения и адекватности дозировки [9,10,13,17]. Если концентрация в сыворотке субтерапевтическая, а пациент имеет достаточно хорошее присоединение (например, принимает 80 процентов от назначенных доз), дозу карбамазепина, лития или вальпроата следует увеличить, чтобы достичь уровня в сыворотке, соответствующих терапевтическому диапазону. Доза и терапевтический диапазон концентраций сыворотки обсуждаются отдельно в контексте лечения острой мании. (См. раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Дозы медикаментов и побочные эффекты».) Для пациентов с биполярным мПри депрессии AJOR, принимающих низкие дозы антипсихотических препаратов второго поколения (например, кветиапин, луразидон или оланзапин), мы рекомендуем увеличить ежедневную дозу до минимальной дозы, которая оказалась эффективной при новых эпизодах биполярной депрессии в рандомизированных исследованиях, а если депрессивный эпизод сохраняется, постепенно увеличивать дозу до максимальной допустимой в терапевтическом диапазоне. Введение антипсихотиков второго поколения обсуждается в других разделах этой темы. (См. «Препараты первой линии» выше и «Лекарства третьей линии» выше.) Для пациентов с биполярной депрессией первого степени большого расписания, которые лечатся антипсихотиками второго поколения или ламотриджином, концентрации терапевтической сыворотки не установлены [9]. Дополнительная фармакотерапия — Многие пациенты страдают от прорывных эпизодов биполярного большого расстройства I из-за недостаточной антидепрессивной эффективности действующего антиманиакального препарата. Для таких пациентов мы рекомендуем использовать дополнительную фармакотерапию, а не другие методы, например, смену медикаментов [9]. Для пациентов с биполярным расстройством с прорывной тяжёлой депрессией или депрессией, не реагирующих на монотерапию, выбор конкретного препарата для дополнительной фармакотерапии зависит от текущей (текущей) антиманиакальной терапии, то есть от того, лечатся ли пациенты в настоящее время с помощью следующих препаратов: ●Антипсихотик второго поколения, или ●Другой антиманиакальный препарат (например, литий или вальпроат) или ламотриджин Относительно немногие рандомизированные исследования изучали прорывные биполярные большие депрессии или депрессию, не реагирующей на монотерапию; поэтому выбор препарата для увеличения обычно основан на исследованиях, проведённых у пациентов с острой биполярной депрессией первого типа при отсутствии действующей антиманиакальной терапии. (См. выше «Большое биполярное расстройство I большого депрессии, без антиманиакальной терапии» .) Наблюдательные исследования последовательно показывают, что многие пациенты с биполярным расстройством получают психотропную полифармацию [65]; Одно ретроспективное исследование пациентов, госпитализированных с биполярной депрессией (N >200) за 15-летний период, показало, что почти 85 процентов получали как минимум два одновременных психотропных препарата [66]. Однако соблюдение лечения может быть хуже, чем при монотерапии [67,68]. В настоящее время лечится антипсихотиком второго поколения — Для пациентов, которые получают антипсихотик второго поколения и нуждаются в втором препарате для лечения острой биполярной большой депрессии, мы рекомендуем дополнительное лечение ламотриджином, литием или вальпроатом [9]. Этот подход соответствует нескольким практическим рекомендациям [11,14,15]. ● **Ламотриджин** — для пациентов с биполярной депрессией, которые проходят лечение антипсихотиком второго поколения и нуждаются в втором препарате, дополнение ламотриджином может быть полезно. Кроме того, ламотриджин доказал свою эффективность как поддерживающая терапия при биполярном расстройстве. Таким образом, если пациент с острым заболеванием реагирует на ламотриджин плюс другой препарат (например, кветиапин или литий), но другой препарат оказывается непереносимым во время поддерживающей терапии, другой препарат может быть легко прекращен, оставляя пациенту монотерапию ламотриджином для поддерживающей терапии [69]. Начальная доза, график титрирования дозы и побочные эффекты ламотриджина обсуждаются в других разделах темы. (См. выше «Лекарства третьей линии ».) Доказательства увеличения антипсихотиков второго поколения с ламотриджином включают исследование, в котором приняли участие 202 пациента с биполярной депрессией I или II, не реагировавшие на фармакотерапию (например, монотерапия кветиапином , вальпроат, литий и антидепрессанты), и лечили их открытым кветиапином (целевая доза 300 мг/день) в течение одной-двух недель [69]. Пациентам случайным образом назначали дополнительный ламотриджин (целевая доза 200 мг/день) или плацебо на 12 недель, в течение которых обе группы продолжали получать кветиапин. Кроме того, препараты, назначенные на момент регистрации, продолжались при клинических показаниях. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших адъюнктивный ламотриджин, чем плацебо (31 против 16 процентов), и польза ламотриджина сохранялась на 52-й неделе наблюдения. Эффективность ламотриджина как поддерживающей терапии биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел о «Ламотригин».) ●**Литий** – Начальная доза и график титрирования дозы лития, а также использование концентраций литиевой сыворотки для корректировки дозы обсуждаются отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и лечение побочных эффектов», раздел «Назначение лития».) Если литий используется в качестве дополнительного лечения биполярной большой депрессии, врачи должны стараться достичь концентрации в сыворотке от 0,8 до 1,2 мэкв/л (0,8–1,2 ммоль/л). Уровень сыворотки обычно не должен превышать 1,2 мэкв/л из-за потенциальной токсичности. Пациенты, которые не могут переносить уровень 0,8 мэкв/л, могут реагировать на уровень 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л); однако концентрации в сыворотке менее 0,6 мэкв/л часто оказываются неэффективными. Например, шестимесячное рандомизированное исследование с открытой этикеткой включало 283 пациента с биполярным расстройством I или II, которые в основном страдали от симптомов депрессии, несмотря на продолжающуюся фармакотерапию, и случайным образом назначили их на дополнительное лечение литием или без дополнительного лечения [70]. Во время лечения адъюнктивным литием концентрации в сыворотке составляли среднее от 0,4 до 0,5 мэкв/л (0,4 и 0,5 ммоль/л), а улучшение депрессивных симптомов в группе, получившей литий и контрольной группе, было сопоставимо. Дополнительная информация о концентрациях лития в сыворотке обсуждается отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и управление побочных эффектов», раздел «Доза лития aND концентрации сыворотки».) ●**Вальпроат** – Управление вальпроатом обсуждается отдельно. (См. выше раздел «Лекарства второй линии» .) Клиницисты, использующие адъюнктивный вальпроат , должны отметить, что препарат может подавлять ферментативный метаболизм других препаратов. Специфические взаимодействия вальпроата с другими лекарствами могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Дополнение ламотриджином, литием или вальпроатом может быть отклонено либо из-за предыдущей истории плохого ответа, либо из-за возможных неприемлемых побочных эффектов; Разумной альтернативой этим трем препаратам является дополнительное лечение антидепрессантами, такими как ингибитор обратного захвата серотонина (например, флуоксетин) или бупропион [9]. Мы рекомендуем клиницистам избегать использования антидепрессантов у пациентов с биполярной депрессией, которые ранее имели плохие результаты лечения антидепрессантами, включая пациентов с историей экстренного перехода на манию/гипоманию, быстрых циклов или суицидальных мыслей и поведения. Кроме того, мы обычно избегаем антидепрессантов у пациентов с сопутствующими маниакальными симптомами, расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, ранним началом биполярного расстройства и недавним анамнезом мании или гипомании. Хотя использование антидепрессантов для лечения большой биполярной депрессии вызывает споры, роль этих препаратов в качестве дополнения к антиманиакальным препаратам у некоторых пациентов ограничена. Роль антидепрессантов в лечении большой биполярной депрессии первого разряда, включая их эффективность и возможные побочные эффекты, включая потенциальный риск перехода на манию, обсуждается отдельно. (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».) Если пациент, получаемый дополнительным антидепрессантом, переходит на манию или гипоманию, клиницисты должны немедленно прекратить приём антидепрессанта [31]. Однако резкое прекращение приема антидепрессанта может вызвать симптомы прекращения приёма. (См. «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».) Пациентам с биполярным расстройством I большого расстройства, которые получают лечение антипсихотиком второго поколения, мы рекомендуем избегать аугментации другим антипсихотиком второго поколения. Хотя высококачественные исследования не оценивали этот подход, проспективное наблюдательное исследование изучало пациентов с биполярным расстройством I или II, которые проходили лечение либо монопсихотиками второго поколения (n = 1796), либо несколькими одновременно антипсихотиками второго поколения (n = 162); средняя продолжительность наблюдения составляла 21 месяц [71]. Одновременное применение нескольких антипсихотиков второго поколения, по-видимому, не приносило пользы и было связано с увеличением нагрузки на побочные эффекты, включая сухость во рту, тремор, седацию, сексуальную дисфункцию и запоры. В настоящее время лечится другими антиманиакальных препаратами или ламотриджином — для пациентов с биполярным расстройством, которые в настоящее время проходят карбамазепин, ламотриджин, литий или вальпроат и нуждаются в втором препарате для лечения острой большой депрессии, мы рекомендуем дополнительное лечение антипсихотиком второго поколения [9]. Наш порядок предпочтений такой: ●Кветиапин ●Лурасидон ●Люматеперон ●Оланзапин Дополнение антипсихотиком второго поколения соответствует практическим рекомендациям [11]. Введение, эффективность и побочные эффекты кветиапина, луразидона и оланзапина у пациентов с биполярной большой депрессией обсуждаются в других статьях. (См. выше «Препараты первой линии» и «Препараты третьей линии» выше, а также «Биполярная большая депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения».) Пациенты с биполярной депрессией типа I могут отказываться от дополнительных антипсихотиков второго поколения из-за либо предыдущей истории плохой реакции, либо из-за возможных недопустимых побочных эффектов. Разумной альтернативой антипсихотикам второго поколения является дополнительное лечение антидепрессантами, такими как ингибитор обратного захвата серотонина (например, флуоксетин) или бупропион [9]. Хотя использование антидепрессантов для лечения большой биполярной депрессии вызывает споры, роль этих препаратов в качестве дополнения к антиманиакальным препаратам ограничена. Роль антидепрессантов при биполярной депрессии первого разряда, а также их эффективность и возможные побочные эффекты, включая риск перехода на манию, обсуждаются отдельно. (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».) Если пациент, получаемый дополнительным антидепрессантом, переходит на манию или гипоманию, клиницисты должны немедленно прекратить приём антидепрессанта [31]. Однако резкое прекращение приема антидепрессанта может вызвать симптомы прекращения приёма. (См. «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».) Для пациентов с биполярным расстройством, которые в настоящее время проходят лечение карбамазепином, ламотриджином, литием или вальпроатом и нуждающимися в втором препарате для лечения острой большой депрессии, также разумно сочетать два из этих препаратов, таких как [9,11,14,15]: ●Ламотриджин и литий ●Ламотриджин и вальпроат ●Литий и вальпроат ●Карбамазепин и литий При сочетании ламотриджина и вальпроата необходимо соблюдать осторожность из-за повышенного риска тяжелых кожных высыпаний, вызванных ламотриджином, включая синдром Стивенса-Джонсона. Вальпроат может подавлять ферментатический метаболизм других препаратов, включая ламотриджин. Если оба препарата комбинированы, дозы ламотриджина должны быть ниже (например, на 50 процентов), а график титрирования доза для дополнительного препарата должен быть более консервативным. Специфические взаимодействия вальпроата с другими лекарствами могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Информация о назначении ламотриджина, вальпроата, карбамазепина и лития обсуждается в других разделах этой темы. (См. выше «Лекарства второй линии» и «Лекарства третьей линии» выше.) Несколько рандомизированных исследований показывают, что дополнительная терапия ламотриджином может быть эффективна при биполярной депрессии [72]: ●Восьминедельное исследование включало пациентов с биполярным расстройством I или II большой депрессии, которые не реагировали на литий (n = 124), и случайным образом назначили им дополнительное лечение ламотриджином (целевая доза 200 мг/день к 7-й неделе) или плацебо [73]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) был выше при добавлении ламотриджина, чем при плацебо (52 против 32 процентов). Частота каждого побочных эффекта (например, головная боль, усталость, тошнота, симптомы, похожие на грипп или любая сыпь) была сопоставимой в обеих группах. ●16-недельное открытое исследование включало пациентов с биполярным расстройством I или II большой депрессией (n = 66), которые не реагировали на комбинированное лечение антиманиакальных препаратов плюс антидепрессантов и случайным образом назначили их на дополнительное лечение ламотриджином (целевая доза 150–250 мг/день), рисперидоном (0,5–6 мг/день) или инозитолом (целевая доза 10–25 мг/день) [74]. Пациентам разрешалось отказаться от рандомизации на любой из трёх вариантов. Улучшение симптомов депрессии и функционирования было более заметно с ламотриджином, чем с рисперидоном или инозитолом. Ограниченные данные подтверждают сочетание лития с вальпроатом (дивалпроекс). Шестинедельное рандомизированное исследование включало 27 пациентов, переживших прорывной эпизод биполярного большого расстройства I или II, несмотря на поддерживающее лечение литием или монотерапию дивальпроексом, и случайным образом назначили им либо литий плюс дивальпроекс, либо дополнительный пароксетин (литий плюс пароксетин или дивальпроекс плюс пароксетин) [75]. Улучшение депрессивных симптомов и функционирования с помощью лития/дивалпроекса и аугментации пароксетина было сопоставимо. Однако небольшая выборка и отсутствие группы плацебо ограничивают интерпретацию результатов. БОЛЬШАЯ БИПОЛЯРНАЯ ДЕПРЕССИЯ II Выбор лечения — Мы лечим биполярную депрессию II II так же, как и биполярную депрессию первого типа. Таким образом: ●Лечение пациентов с биполярным синдромом II большого расстройства, которые в настоящее время не получают антиманиакальную терапию (см. выше «Антиманиакальный препарат »), такое же, как и для пациентов с биполярным расстройством I I. (См. выше «Большое биполярное расстройство I большого депрессии, без антиманиакальной терапии» .) ●Лечение пациентов с прорывными эпизодами биполярного расстройства II II большой депрессии, несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию, такое же, как и у пациентов с биполярным расстройством I типа. (См. выше «Прорыв биполярного расстройства I большого депрессии несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию» .) Лечение большой биполярной депрессии II расписания следует практикам, установленным при биполярной депрессии типа I большого расписания, поскольку подавляющее большинство пациентов в лечебных исследованиях имели биполярное расстройство типа типа тип расстройства, а не биполярное расстройство II [9]. Например, в объединённом анализе 24 рандомизированных исследований, сравнивавших активные препараты (например, кветиапин, ламотриджин или вальпроат) с плацебо для лечения биполярной большой депрессии (n >7000 пациентов), более 85 процентов имели биполярное расстройство I [42]. Лекарственные исследования, специфичные для большой биполярной депрессии типа II — Относительно немногие рандомизированные исследования были посвящены биполярной II большой депрессии по сравнению с биполярной II большой депрессией [42]. Кроме того, многие испытания по биполярному расстройству II имели методологические недостатки, такие как открытое введение препаратов и отсутствие плацебо-группы, что затрудняет интерпретацию результатов. Следующие препараты были изучены в рандомизированных исследованиях, сосредоточенных на пациентах с биполярной депрессией II типа [76]: ●**Кветиапин**** в сравнении с плацебо** – Многочисленные рандомизированные исследования у пациентов с биполярной депрессией II II показали, что кветиапин (300 или 600 мг перед сном) эффективен. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел о «Кветиапин».) ●**Ламотриджин**** в сравнении с плацебо** – восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало ламотриджин (целевая доза 200 мг/день) с плацебо у пациентов с биполярной депрессией II (n = 214); Улучшение при использовании ламотриджина и плацебо было сопоставимо, так что реакция (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдалась примерно у 50 процентов пациентов в каждой группе [45]. Однако отсутствие пользы ламотриджина могло быть связано с шестинедельным графиком титрирования дозы, необходимым для достижения целевой дозы, в исследовании, которое длилось всего восемь недель. ●**Ламотриджин**** в сравнении с ****литием** – Открытое рандомизированное исследование продолжительностью 16 недель сравнивало ламотриджин (целевая доза 100–200 мг/день) с литием (целевая концентрация в сыворотке 0,6–1,2 мЭкв/л [0,6–1,2 ммоль/л]) у 90 пациентов с биполярной депрессией II [77]. Ремиссия была сопоставима с ламотриджином и литием (66 и 55 процентов пациентов). Хотя прекращение лечения было идентичнымВ каждой группе (20 процентов) среднее количество побочных эффектов было ниже при лечении ламотриджина, чем с литием (четыре против девяти). Интерпретация этого исследования ограничена большим числом пациентов, прекращавших лечение по любой причине (56 процентов в целом), и отсутствием группы плацебо. ●******Литий в сравнении с ****венлафаксином** – Открытое рандомизированное исследование продолжительностью 12 недель сравнивало литий (целевая концентрация в сыворотке 0,5–1,5 мэкв/л [0,5–1,5 ммоль/л]) с венлафаксином (37,5–375 мг/день) у 83 пациентов с биполярной депрессией II II [78]. Улучшение депрессии было выше при венлафаксине, чем при литии, а переход на гипоманию был сопоставимым для обеих групп (по одному пациенту в каждой группе). ●******Литий в сравнении с **** литием плюс ****сертралин** — 16-недельное рандомизированное исследование сравнивало литий плюс плацебо с литием плюс сертралин у пациентов с биполярной депрессией II типа (n = 97) [79].**** Средняя концентрация лития в сыворотке в обеих группах составляла примерно 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л); Минимальная целевая доза сертралина составляла 100 мг/день. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) был сопоставим у пациентов, получавших только литий и литий плюс сертралин (67 и 48 процентов). Хотя разница между методами лечения не была статистически значимой, если бы она была реальной, такая разница была бы клинически значимой. Переход на гипоманию был сопоставим с приёмом лития и лития плюс сертралин (19 и 13 процентов пациентов), как и прекращение лечения из-за побочных эффектов. ●**Люматеперон**** в сравнении с плацебо** – Отдельно обсуждаются доказательства в пользу применения люматеперона при биполярной депрессии типа I или II. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения», раздел о «Луматепероне».) ●**Дополнительный антидепрессант по сравнению с плацебо** – 26-недельное рандомизированное исследование показало, что ответ на антидепрессанты плюс антиманиакальные препараты (например, литий или вальпроат) был сопоставим у пациентов с биполярной депрессией II расстройства (n = 54) и пациентов с биполярной депрессией I (n = 118; 20 и 25 процентов) [80]. Кроме того, другие исследования показывают, что дополнительные антидепрессанты могут быть менее склонны вызывать переход к мании или гипоманию у пациентов с биполярной депрессией II II степени, чем у пациентов с биполярной депрессией типа I большого расписания. (См. раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов», раздел «Клинические факторы риска».) БИПОЛЯРНОЕ РАССТРОЙСТВО I ИЛИ II БОЛЬШОЕ РАССТРОЙСТВО С ПСИХОТИЧЕСКИМИ ОСОБЕННОСТЯМИ — Эпизоды тяжёлой депрессии при биполярном расстройстве I или биполярном расстройстве II могут включать психотические признаки, такие как бред или галлюцинации [1]. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности», раздел «Психоз».) Для лечения биполярной большой депрессии типа I или II с психотическими признаками стандартное лечение включает режим, включающий антипсихотический препарат [11,81]. Конкретный выбор антипсихотика обсуждается в других разделах этой темы. (См. выше «Большая биполярная депрессия, без антиманиакальной терапии» и «Дополнительная фармакотерапия » выше.) Резистентная к лечению биполярная большая депрессия с психотическими признаками, не реагирующее на многочисленные испытания фармакотерапии, лечится электросудорожной терапией [11]. Однако электроконвульсивная терапия часто обеспечивает быструю клиническую реакцию и может быть показана как начальное лечение в некоторых неотложных клинических ситуациях, угрожающих жизни или характеризующихся серьёзным нарушением функционирования. (См. выше «Пациенты, устойчивые к лечению» .) БИПОЛЯРНОЕ РАССТРОЙСТВО С БЫСТРЫМ ЦИКЛОМ — Лечение большой депрессии у пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклом обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии».) БИПОЛЯРНАЯ ДЕПРЕССИЯ I ИЛИ II С СЕЗОННЫМ ХАРАКТЕРОМ — Мы лечим биполярные депрессии типа I и II с сезонной закономерностью так же, как и биполярную депрессию I без сезонного паттерна. Таким образом: ●Лечение пациентов с биполярной большой депрессией и сезонной закономерностью, которые в настоящее время не получают антиманиакальную терапию (см. выше «Антиманиакальный препарат »), такое же, как и для пациентов с биполярным типом I. (См. выше «Большое биполярное расстройство I большого депрессии, без антиманиакальной терапии» .) ●Лечение пациентов с прорывными эпизодами биполярной большой депрессии и сезонной закономерностью, несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию, такое же, как и у пациентов с биполярным расстройством I тип. (См. выше «Прорыв биполярного расстройства I большого депрессии несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию» .) Однако для пациентов с биполярной депрессией и сезонной закономерностью, которые не реагируют на стандартные методы лечения, разумно попробовать пробовать дополнительную яркую световую терапию. (См. раздел «Сезонное аффективное расстройство: лечение», раздел «Биполярное расстройство с сезонной закономерностью».) ОСОБЫЕ ПОПУЛЯЦИИ Беременные пациентки — Отдельно обсуждаются лечение биполярной большой депрессии во время беременности и тератогенные и постнатальные риски фармакотерапии при биполярном расстройстве. (См. разделы «Биполярное расстройство у беременных женщин: лечение большой депрессии » и «Тератогенность, осложнения беременности и послеродовые риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции» и «Риски, связанные с эпилепсией во время беременности и послеродового периода», раздел «Влияние АСМ на плод и ребёнка».) Послеродовые пациенты — Лечение послеродовых пациенток с биполярной большой депрессией, включая тех, кто кормит грудью, обсуждается отдельно, а также безопасность воздействия психотропных препаратов младенцев через грудное вскармливание. (См. разделы «Биполярное расстройство у женщин после родов: лечение», раздел «Кормящие пациенты» и «Грудные младенцы: безопасность воздействия антипсихотиков, лития, стимуляторов и медикаментов при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ» и «Безопасность младенцев e)Xposure до антидепрессантов и бензодиазепинов через грудное вскармливание».) Детские пациенты — Лечение детской биполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См. «Детская биполярная большая депрессия: лечение».) Пожилые пациенты — Лечение гериатрической биполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См. раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Большая биполярная депрессия».) ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ И НЕСТАНДАРТНЫЕ ПОДХОДЫ — Исследовательные и нестандартные подходы к лечению биполярной большой депрессии обсуждаются отдельно. (См. «Биполярная большая депрессия у взрослых: исследовательские и нестандартные подходы к лечению».) ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: биполярное расстройство».) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ — UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии. Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.) ●Темы по основам (см. «Образование пациента: биполярное расстройство (Основы)» и «Обучение пациентов: биполярное расстройство – инструкции по выписке (Основы)» и «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)») ●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: преодоление высоких цен на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»). РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Общие принципы** – Общие принципы и вопросы, связанные с лечением биполярной большой депрессии, включают первоначальную оценку, цели лечения, установку терапии, фармакотерапию, продолжительность адекватного лекарственного испытания, мониторинг, дополнительную психотерапию и сопутствующую болезнь. (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».) ● **Большая биполярная депрессия типа I у пациентов, которые не принимают антиманиакальные препараты** • **Начальное лечение** -Обычный подход — пациенты с биполярным расстройством I часто проявляют тяжёлую депрессию при отсутствии антиманиакальной терапии. Для таких пациентов мы рекомендуем начальное лечение кветиапином или лурасидоном вместо других препаратов (степень 2C). Пациенты, не реагирующие на первый препарат, переключаются на другой препарат. (См. выше разделы «Препараты первой линии» и «Биполярная большая депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения».) -Угрожающее жизни заболевание – Электросудорожная терапия часто обеспечивает быструю клиническую реакцию и может быть показана как начальное лечение в опасных для жизни клинических ситуациях. (См. выше «Пациенты, устойчивые к лечению» .) • **Заболевание, устойчивое к лечению** – пациенты с биполярным типом I большой депрессии могут не реагировать или не переносить монотерапию кветиапином и монотерапию луразидоном. Варианты второй линии лечения для этих пациентов включают: -Оланзапин плюс флуоксетин - Вальпроатная монотерапия -Комбинированная терапия кветиапином, луразидоном или луматепероном плюс литий или вальпроат -Комбинированная терапия с литием с вальпроатом или ламотригином (См. выше «Лекарства второго класса» и «Дополнительная фармакотерапия ».) • **Высокоустойчивое/рефрактерное заболевание** -Обычный подход — пациенты с биполярным расстройством первого типа и большой депрессией могут не реагировать на препараты первой и второй линии. Для этих пациентов варианты лечения включают монотерапию ламотриджином, литием, оланзапином, карбамазепином, карипразином или луматепероном; комбинированная терапия с оланзапином плюс литийем или вальпроатом; другие антиманиакальные комбинации препаратов (например, литий плюс карбамазепин); комбинированная терапия с литием или вальпроатом плюс антидепрессант; anКомбинированная терапия D с антипсихотиком второго поколения плюс антидепрессант. (См. выше «Лекарства третьей линии» и «Дополнительная фармакотерапия » выше.) -Тяжёлое заболевание — пациенты с биполярной депрессией, которые тяжело болеют и не реагируют на препараты первый, второй или третьей линии, получают электросудорожную терапию. (См. выше «Пациенты, устойчивые к лечению» .) ● **Прорывные эпизоды биполярной депрессии первого расписания, несмотря на продолжающуюся антиманиакальную терапию** • **Общий подход** – Новые эпизоды тяжелой депрессии могут возникать у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые ранее реагировали на антиманиакальную терапию и продолжали лечение. Начальное лечение включает клиническую оценку, которая выявляет и устраняет распространённые причины прорывных эпизодов, такие как плохое соблюдение препарата, недостаточная доза антиманиакального препарата, употребление веществ, психосоциальный стресс и недостаточная антидепрессивная эффективность текущего антиманиакального препарата. (См. раздел «Общий подход» выше.) • **Дополнительная фармакотерапия** — При прорывных эпизодах биполярной большой депрессии типа I расстройства, вызванных недостаточной антидепрессивной эффективностью действующего антиманиакального препарата, мы рекомендуем дополнительную фармакотерапию вместо перехода (степень 2C). Конкретный выбор зависит от текущей антиманиакальной терапии: -Пациентам, которые сейчас проходят лечение антипсихотиков второго поколения, обычно назначают дополнительный ламотригин, литий или вальпроат. (См. выше «В настоящее время лечится антипсихотиком второго поколения» .) -Пациенты, которые в настоящее время получают антиманиакальный препарат, отличный от антипсихотика второго поколения, обычно получают дополнительный антипсихотик второго поколения. Наш порядок предпочтения: кветиапин, луразидон и оланзапин. (См. выше «В настоящее время лечится другими антиманиакальными препаратами или ламотриджином ».) ● **Другие пациенты с биполярной депрессией** • **Большая биполярная депрессия II** II — мы лечим биполярную депрессию II так же, как и биполярную депрессию первого разряда. (См. выше раздел «Большая биполярная депрессия II II».) • **Сезонный паттерн** — мы лечим биполярную депрессию I или II с сезонной закономерностью так же, как и биполярную депрессию типа I без сезонного паттерна. (См. выше «Большая биполярная депрессия I или II с сезонной закономерностью».) • **Психотические признаки** — стандартное лечение биполярной или II большой депрессии с психотическими особенностями включает антипсихотический препарат. Пациентам, не реагируемым на фармакотерапию или имеющим опасные для жизни симптомы, может потребоваться электросудорожная терапия. (См. выше раздел «Большая биполярная депрессия I или II с психотическими признаками».) • **Быстрый цикл** — (См. «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии»). •**Беременность** – (См. «Биполярное расстройство у беременных женщин: лечение большой депрессии»). • **Послеродовой** период — (см. раздел «Биполярное расстройство у женщин после родов: лечение», раздел «Большая биполярная депрессия».) •**Педиатрическое** отделение – (см. «Детская биполярная большая депрессия: лечение».) •**Гериатрическое** – (См. раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Большая биполярная депрессия».) ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ — Редакция UpToDate отмечает доктора Джеффри Стоувалла, который участвовал в предыдущей версии обзора этой темы. # ССЫЛКИ * Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022. * Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Долгосрочная естественная история еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства I типа. Главная психиатрия 2002; 59:530. * Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Перспективное исследование естественной истории долгосрочного еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства II. Главная психиатрия 2003; 60:261. * Саймон Г.Е., Бауэр М.С., Людман Э.Дж. и др. Симптомы настроения, функциональные нарушения и инвалидность у людей с биполярным расстройством: специфические эффекты мании и депрессии. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237. * Rihmer Z. Прогнозирование и профилактика суицида при биполярных расстройствах. Клин Нейропсихиатрия, 2005; 2:48. * МакИнтайр РС. Понимание потребностей, взаимодействий, лечения и ожиданий у людей, поражённых биполярным расстройством или шизофренией: глобальный опрос UNITE. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5. * Идёт FS, Sadler B, Toolan J и другие. Психотические признаки при биполярной и униполярной депрессии. Биполярный дисорд 2007; 9:901. * Свартц Х.А., Свонсон Дж. Психотерапия биполярного расстройства у взрослых: обзор доказательств. Focus (Am Psychiatr Publ) 2014; 12:251. * Бобо WV. Диагностика и лечение биполярных расстройств I и II: Обновление клинической практики. Mayo Clin Proc 2017; 92:1532. * Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN и др. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренные рекомендации третьего издания Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2016; 30:495. * Ятам Л.Н., Кеннеди Ш.Х., Парих С.В. и др. Рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года по лечению пациентов с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2018; 20:97. * Гранде И, Берк М, Бирмахер Б, Вьета Э. Биполярное расстройство. Lancet 2016; 387:1561. * Национальный институт здравоохранения и ухода. Биполярное расстройство: оценка и лечение биполярного расстройства у взрослых, детей и молодежи в первичной и вторичной медицинской помощи. Национальное клиническое руководство No 185. Сентябрь 2014 года. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185/evidence (Дата обращения: 14 сентября 2017). * Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E и др. Руководство по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP), Часть 3: Клинические рекомендации. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180. * Malhi GS, Bassett D, Boyce P, и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров для расстройств настроения. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:1087. * Остачер М.Дж., Тандон Р., Суппес Т. Лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам Флориды для взрослых с биполярным расстройством: новое, практичное, ориентированное на пациента руководство для клиницистов. J Clin Psychiatry 2016; 77:920. * Кендалл Т., Моррис Р., Майо-Уилсон Э., и др. Оценка и лечение биполярного расстройства: краткое изложение обновлённых рекомендаций NICE. BMJ 2014; 349:g5673. * Янг А.Х., МакЭлрой С.Л., Бауэр М. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование монотерапии кветиапином и литием у взрослых в острой фазе биполярной депрессии (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150. * МакЭлрой С.Л., Вайслер Р.Х., Чанг В. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование кветиапина и пароксетина в качестве монотерапии у взрослых с биполярной депрессией (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163. * Калабрезе Дж.Р., Кек П.Е.М., Макфадден В. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование кветиапина в лечении биполярной депрессии типа I или II. Am J Psychiatry 2005; 162:1351. * Тейз М.Э., Макфадден В., Вайслер Р.Х. и др. Эффективность монотерапии кветиапином при биполярной депрессии I и II: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (исследование BOLDER II). J Clin Psychopharmacol 2006; 26:600. * Суттаджит С, Срисурапанонт М., Манитон Н., Манитон Б. Кветиапин для острой биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Drug Des Devel Ther 2014; 8:827. * Киши Т, Икута Т, Сакума К и др. Сравнение формул кветиапина с мгновенным и пролонгированным высвобождением при биполярной депрессии: систематический обзор и сетевой метаанализ двойных слепых, рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J Psychiatr Res 2019; 115:121. * Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A. Кветиапин для биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:76. * Loebel A, Cucchiaro J, Silva R и др. Монотерапия луразидона при лечении биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2014; 171:160. * Loebel A, Cucchiaro J, Silva R и др. Луразидон в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатом для лечения биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2014; 171:169. * Ван Х, Сяо Л, Ван ХЛ, Ван ГХ. Эффективность и безопасность лурасидона по сравнению с плацебо как дополнения к стабилизаторам настроения при биполярной депрессии I типа: мета-анализ. J Disord Affect 2020; 264:227. * Тейлор Д.М., Корнелиус В., Смит Л., Янг А.Х. Сравнительная эффективность и приемлемость медикаментозного лечения биполярной депрессии: мета-анализ с множественными методами лечения. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452. * Тоэн М, Вьета Э., Калабрезе Дж и др. Эффективность комбинации оланзапина и оланзапина-флуоксетина в лечении биполярной депрессии типа I расстройства. Главная психиатрия 2003; 60:1079. * Тоэн М., Макдоннелл Д.П., Кейс М и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование оланзапина у пациентов с биполярной депрессией I типа. Br J Psychiatry 2012; 201:376. * Бауэрс М.Б.М., МакКей Б.Г., Мазюр М.М. Прекращение приема антидепрессантов у недавно принятых психотических пациентов. J Нейропсихиатрия Clin Neurosci 2003; 15:227. * Muzina DJ, Gao K, Kemp DE и др. Острая эффективность натрия дивальпроекса по сравнению с плацебо при наивной биполярной депрессии I или II: двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2011; 72:813. * Labbate, LA, Fava и др. Препараты для лечения биполярных расстройств. В: Справочник по психиатрической лекарственной терапии, 6-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, 2010. стр. 110. * Bowden CL. Valproate. В: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, пятое издание, Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Арлингтон, Вирджиния, 2017. стр. 923. * Дэвис Л.Л., Бартолуччи А., Петти Ф. Дивалпроекс в лечении биполярной депрессии: плацебо-контролируемое исследование. J Disord Affect 2005; 85:259. * Хеймонд Дж., Энсом М.Х. Оправдывает ли вальпроевая кислота терапевтический мониторинг препаратов при биполярном аффективном расстройстве? Ther Drug Monit 2010; 32:19. * class="nounderline abstract_t">Грисволд KS, Pessar LF. Лечение биполярного расстройства. Am Fam Physician 2000; 62:1343. * Sachs GS, Thase ME. Терапевтические средства для биполярного расстройства: поддерживающее лечение. Biol Psychiatry 2000; 48:573. * Кек П.Е.М., МакЭлрой С.Л., Страковски С.М. Противосудорожные и антипсихотики в лечении биполярного расстройства. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 6:74. * Джоффе Х, Коэн Л.С., Суппес Т. и др. Вальпроат связан с новонаступившей олигоаменореей с гиперандрогенизмом у женщин с биполярным расстройством. Биол-психиатрия 2006; 59:1078. * Моррелл М.Дж., Хейс Ф.Дж., Сласс П.М. и др. Гиперандрогенизм, овуляционная дисфункция и синдром поликистозных яичников при использовании вальпроата против ламотриджина. Энн Нейрол, 2008; 64:200. * Селле В, Шалквейк С, Васкес Г.Х., Бальдессарини Р.Дж. Лечение острой биполярной депрессии: мета-анализ плацебо-контролируемых монотерапевтических испытаний противосудорожных препаратов, лития и антипсихотиков. Фармакопсихиатрия 2014; 47:43. * Смит Л.А., Корнелиус В.Р., Азорин Дж.М. и др. Вальпроат для лечения острой биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. J Disord Affect 2010; 122:1. * Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Дивальпроекс натрий против плацебо в лечении острой биполярной депрессии: систематический обзор и метаанализ. J Disord Affect 2010; 124:228. * Калабрезе Дж.Р., Хаффман Р.Р., Уайт Р.Л. и др. Ламотриджин в остром лечении биполярной депрессии: результаты пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Биполярный дисорд 2008; 10:323. * Геддес Дж.Р., Калабрезе Дж.Р., Гудвин Г.М. Ламотриджин для лечения биполярной депрессии: независимый мета-анализ и метарегрессия данных отдельных пациентов из пяти рандомизированных исследований. Br J Psychiatry 2009; 194:4. * Боуден CL, Asnis GM, Ginsberg LD и др. Безопасность и переносимость ламотриджина при биполярном расстройстве. Drug Saf 2004; 27:173. * Блум Р., Амбер К.Т. Выявление частоты сыпи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза у пациентов, принимающих ламотриджин: систематический обзор 122 рандомизированных контролируемых исследований. Дерматол из бюстгальтеров 2017; 92:139. * Рейд Дж.Г., Гитлин М.Дж., Альтшулер Л.Л. Ламотриджин при психиатрических расстройствах. J Clin Psychiatry 2013; 74:675. * Ламотриджин. Основные моменты по назначению лекарств. 03/2021 : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/020241s064,020764s057,022251s028lbl.pdf (дата обращения: 21 апреля 2021). * Malhi GS, Gessler D, Outhred T. Использование лития для лечения биполярного расстройства: рекомендации клинических рекомендаций. J Disord Affect 2017; 217:266. * Паркер Г., Малхи Г.С., Гамильтон А. и др. Поэтапное лечение острой биполярной депрессии. Биполярный дисорд 2019; 21:465. * Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7. * Цорнберг Г.Л., Поуп Х.Г.Мл. Лечение депрессии при биполярном расстройстве: новые направления исследований. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:397. * Гудвин Ф.К., Мёрфи Д.Л., Даннер Д.Л., Банни В.Е.Мл. Ответ лития при униполярной и биполярной депрессии. Am J, психиатрия, 1972; 129:44. * Чжан Цзж, Канг В.Х., Тан К.Р. и др. Дополнительное травяное лечение с карбамазепином при биполярных расстройствах: двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Psychiatr Res 2007; 41:360. * Дургам С, Эрли В, Липшиц А и др. 8-недельная рандомизированная, двойно слепая, плацебо-контролируемая оценка безопасности и эффективности карипразина у пациентов с биполярным типом I депрессии. Am J Psychiatry 2016; 173:271. * Люматеперон. ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ ИНФОРМАЦИИ О НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВ. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/209500s009lbl.pdf (Дата обращения: 19 мая 2024). * Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Доказательные стратегии лечения устойчивой к лечению биполярной депрессии: систематический обзор. Биполярный дисорд 2013; 15:61. * Голдберг Дж.Ф., Гарно Дж.Л., Харроу М. Долгосрочная ремиссия и восстановление при биполярном расстройстве: обзор. Curr Mental Rep 2005; 7:456. * Бауэр М, Риттер П, Грунце Х, Пфенниг А. Варианты лечения острой депрессии при биполярном расстройстве. Биполярный дисорд 2012; 14 Suppl 2:37. * Гудвин GM, Консенсусная группа Британской ассоциации психофармакологии. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренное второе издание — рекомендации Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2009; 23:346. * Hlastala SA. Стресс, социальные ритмы и поведенческая активация: психосоциальные факторы и курс биполярного заболевания. Curr Psychiatry Rep 2003; 5:477. * Sachs GS, Ketter TA. Обновление лучших практик управления биполярной депрессией. J Clin Psychiatry 2014; 75:e413. * Форнаро М, Де Берардис Д, Коши А.С. и др. Распространенность и клинические особенности, связанные с биполярным расстройством, полифармация: систематический обзор. Нейропсихиатр, дис-лечит 2016; 12:719. * Haeberle A, Greil W, Russmann S, Grohmann R. Моно- и комбинированные лекарственные терапии у госпитализированных пациентов с биполярной депрессией. Данные европейской программы наблюдения за наркотиками AMSP. BMC Psychiatry 2012; 12:153. * Остерберг Л., Блашке Т. Соблюдение медикаментов. N Engl J Med 2005; 353:487. * Кини В., Хо ПМ. Вмешательства для улучшения соблюдения медикаментов: обзор. JAMA 2018; 320:2461. * Геддес Дж.Р., Гардинер А., Ренделл Дж. и др. Сравнительная оценка комбинации кветиапина и ламотриджина по сравнению с монотерапию кветиапином (и фолиевой кислоты против плацебо) при биполярной депрессии (CEQUEL): факториальное рандомизированное исследование 2 × 2. Lancet Psychiatry 2016; 3:31. * Ниренберг А.А., Фридман Э.С., Боуден К.Л. и др. Исследование умеренной дозы лечения литием (LiTMUS) для биполярного расстройства: рандомизированное сравнительное исследование эффективности оптимизированного персонализированного лечения с литием и без него. Am J Psychiatry 2013; 170:102. * Брукс Дж.О. 3, Голдберг Дж.Ф., Кеттер Т.А. и др. Безопасность и переносимость, связанные с антипсихотической политерапией второго поколения при биполярном расстройстве: результаты Программы систематического улучшения лечения биполярного расстройства. J Clin Psychiatry 2011; 72:240. * Шаффер А, Цукер П, Левитт А. Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование сравнивающего ламотриджин и циталопрам для лечения биполярной депрессии. J Disord Affect 2006; 96:95. * ван дер Лоос МЛ, Малдер ПГ, Хартонг ЭГ и др. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительного лечения к литию при биполярной депрессии: многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2009; 70:223. * Ниренберг А.А., Остахер М.Дж., Калабрезе Дж.Р. и др. Резистентная к лечению биполярная депрессия: рандомизированное исследование эффективности антидепрессантов с применением ламотриджина, инозитола или риспери на основе STEP-BDГотово. Am J Psychiatry 2006; 163:210. * Янг Л.Т., Джоффе Р.Т., Робб Дж.С. и др. Двойное слепое сравнение добавления второго стабилизатора настроения и антидепрессанта с начальным стабилизатором настроения для лечения пациентов с биполярной депрессией. А.М. Психиатрия, 2000; 157:124. * Swartz HA, Thase ME. Фармакотерапия для лечения острой биполярной депрессии II: современные данные. J Clin Psychiatry 2011; 72:356. * Суппес Т., Марангелл Л.Б., Бернштейн И.Х. и др. Единственное слепое сравнение лития и ламотриджина для лечения биполярной депрессии II. J Disord Affect 2008; 111:334. * Амстердам Дж.Д., Ванг Ч.Х., Шварц М., Шульц Дж. Венлафаксин против монотерапии литием у пациентов с быстрым и небыстрым циклом с биполярным II большим депрессивным эпизодом: рандомизированное параллельное групповое исследование с открытой этикеткой. J Disord Affect 2009; 112:219. * Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL и др. Переключение частот при остром лечении депрессии при биполярном расстройстве II с помощью лития, сертралина или их комбинации: рандомизированное двойное слепое сравнение. Am J Psychiatry 2017; 174:266. * Сакс Г.С., Ниренберг А.А., Калабрезе Дж.Р. и др. Эффективность дополнительного антидепрессантного лечения биполярной депрессии. N Engl J Med 2007; 356:1711. * Бьёрклунд ЛБ, Хорсдал ХТ, Морс О и др. Психофармакологическое лечение психотической мании и психотической биполярной депрессии по сравнению с непсихотической манией и непсихотической биполярной депрессией. Биполярный дисорд 2017; 19:505.Тема 15267 Версия 51.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Bipolar major depression in adults: Choosing treatment Authors:Richard C Shelton, MDWilliam V Bobo, MD, MPH Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — Bipolar disorder is marked by episodes of mania (table 1) and hypomania (table 2) and nearly always includes episodes of major depression (table 3) [1]. Observational studies consistently show that depressive episodes predominate the clinical course of bipolar disorder [2,3]. Compared with manic and hypomanic episodes, bipolar depressive episodes and residual bipolar depressive symptoms account for a greater proportion of long-term morbidity, impaired functioning, and risk of suicide [4,5]. As a result, improved treatment of bipolar major depression is a patient priority. An internet based survey from 11 countries, which asked patients with bipolar disorder (n = 1300) which aspects of care they would most like to see improved, better treatment of depression was endorsed by the largest number (>40 percent) [6]. The second and third leading aspects of care that patients would most like to see improved were avoiding weight gain and preventing relapse of depressive episodes. This topic reviews choosing treatment for adults with bipolar major depression. Other topics discuss the general principles of treating bipolar major depression in adults, the efficacy and adverse effects of antidepressants and second-generation antipsychotics for bipolar major depression in adults, investigational and nonstandard approaches to treating bipolar major depression in adults, choosing pharmacotherapy for adults with acute mania and hypomania, choosing maintenance treatment for adults, and choosing pharmacotherapy for pediatric and geriatric bipolar major depression. ●(See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".) ●(See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".) ●(See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics".) ●(See "Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment".) ●(See "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".) ●(See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".) ●(See "Pediatric bipolar major depression: Treatment".) ●(See "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'Bipolar major depression'.) DEFINITIONS Bipolar disorder — Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by periods of pathologic mood elevation (mania or hypomania) [1]. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes (table 1) and nearly always experience both hypomanic episodes (table 2) and major depressive episodes (table 3). Bipolar II disorder is characterized by at least one episode of hypomania (table 2) and one or more major depressive episodes. In addition, psychotic features such as delusions and hallucinations frequently accompany bipolar depressive episodes, particularly in patients with bipolar I disorder [7]. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder, including bipolar major depression, is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis".) Antimanic drug — We use the term antimanic drug to refer to medications that can reduce acute symptoms of mania/hypomania, without causing a switch to the opposite polarity. Examples include lithium, antiepileptics such as carbamazepine and valproate, and second-generation antipsychotics such as aripiprazole, cariprazine, lurasidone, olanzapine, quetiapine, and risperidone. By contrast, lamotrigine does not reduce acute symptoms of mania/hypomania and is thus not an antimanic drug per se. However, lamotrigine can prevent episodes of mania. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lamotrigine'.) GENERAL PRINCIPLES — The general principles and issues that are involved in treating bipolar major depression in adults include the following: ●Initial assessment ●Goals ●Setting ●Pharmacotherapy ●Duration of an adequate drug trial ●Monitoring ●Adjunctive psychotherapy ●Comorbidity These general principles are discussed in detail separately. (See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".) Pharmacotherapy plus psychotherapy — Although the cornerstone of treatment for acute bipolar major depression is pharmacotherapy, we frequently prescribe adjunctive psychotherapy to improve outcomes [8]. At minimum, all patients should be educated about their illness to improve acceptance of the diagnosis and need for treatment, optimize adherence to treatment, and facilitate recognition and responses to early warning signs of relapse [9]. Psychoeducation also includes information about self-management, such as creating structure and adopting daily routines, being physically active, monitoring symptoms, and avoiding potentially mood destabilizing activities such as alcohol misuse and use of cannabis and other drugs. Evidence-based, adjunctive psychotherapies for managing acute bipolar major depression include cognitive-behavioral therapy, interpersonal and social rhythm therapy, group psychoeducation, and family-focused therapy. (See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment", section on 'Adjunctive psychotherapy'.) BIPOLAR I MAJOR DEPRESSION, NO ANTIMANIC DRUG THERAPY — This section describes acute treatment of patients who present with bipolar I major depression in the absence of antimanic drug therapy. (See 'Antimanic drug' above.) Choosing pharmacotherapy — We suggest that acute treatment of bipolar I major depression in patients who are currently not treated with an antimanic drug (see 'Antimanic drug' above) proceed according to the sequence described in the subsections below. Patients start with first-line medications and depending upon symptom improvement and tolerability, either continue the treatment regimen or progress to the next step [9]: ●First-line medications – Monotherapy with quetiapine or lurasidone. ●Second-line medications – If quetiapine monotherapy and lurasidone monotherapy are each ineffective or intolerable, next step treatment options include: •Olanzapine plus fluoxetine •Valproate (divalproex) monotherapy •Combination therapy with quetiapine, lurasidone, or lumateperone plus lithium or valproate •Combination therapy with lithium plus valproate or lamotrigine ●Third-line medications – If second-line medication regimens are not effective or tolerable, next step treatment options include: •Monotherapy with lamotrigine, lithium, or olanzapine •Monotherapy with carbamazepine, cariprazine, or lumateperone •Combination therapy with olanzapine plus lithium or valproate •Other antimanic drug combinations (eg, lithium plus carbamazepine) •Combination therapy with lithium or valproate plus an antidepressant such as a selective-serotonin reuptake inhibitor (SSRI; eg, fluoxetine) or bupropion •Combination therapy with a second generation antipsychotic (usually quetiapine, lurasidone, or olanzapine) plus an antidepressant ●Treatment-refractory patients – Electroconvulsive therapy (ECT) ECT frequently provides a rapid clinical response and may thus be indicated as initial treatment in urgent clinical situations that are life-threatening, such as persistent suicidal behavior or gross impairment of functioning (eg, dehydration and malnutrition secondary to refusal of liquids and food) [9-11]. In addition, ECT is reasonable as next step treatment for patients with bipolar major depression who are severely ill (eg, persistent suicidal ideation with a plan) and do not respond to or tolerate multiple (eg three to five) medication trials. The specific treatment choice depends upon prior treatment history, treatment side effects (table 4 and table 5 and table 6 and table 7), comorbid illnesses, patient preferences, and cost. As an example, clinicians often avoid quetiapine in patients who are overweight and avoid lurasidone in patients sensitive to dyspepsia. The duration of an adequate trial for a particular medication regimen is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment", section on 'Duration of an adequate drug trial'.) First-line medications — For patients with acute bipolar I major depression who are not taking an antimanic drug, we suggest either quetiapine or lurasidone as initial pharmacotherapy [9,12]. We generally start with quetiapine because it has been more widely studied than lurasidone in acutely depressed patients. In addition, using quetiapine to treat bipolar I major depression is advantageous in that the drug has demonstrated efficacy for maintenance treatment. However, no published head-to-head trials have compared quetiapine with lurasidone, and it is reasonable to start with lurasidone first. Multiple practice guidelines recommend treating bipolar depression with quetiapine or lurasidone, either as initial treatment or next step treatment [10,11,13-17]. ●**Quetiapine** – Quetiapine is typically administered at bedtime because it frequently causes sedation. The drug is generally started at a dose of 50 mg at bedtime and titrated up by increments of 50 to 100 mg/day over one week to a target dose of 300 mg/day [18-21]. There is no compelling evidence supporting a target dose less than 300 mg/day [22]. Patients who are sensitive to adverse effects may start with 25 mg at bedtime and increase the dose more slowly. The efficacy of immediate- and extended-release quetiapine for acute bipolar major depression is comparable [23]. Randomized trials indicate that doses of quetiapine 600 mg/day are no more effective than 300 mg/day [24]. Nevertheless, in our clinical experience, larger doses (eg, 800 mg/day) may be required for patients with an incomplete response at lower doses. In patients who have difficulty tolerating a relatively large single dose, the drug can be administered twice daily, with most of the drug given at night (eg, 100 mg in the morning and 500 mg at bedtime). The efficacy of quetiapine for acute bipolar I or II major depression is well established, based upon multiple meta-analyses of randomized trials. The efficacy and adverse effects of quetiapine in acute treatment are discussed separately, as are the maintenance treatment efficacy data. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Quetiapine' and "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Quetiapine'.) ●**Lurasidone** – Lurasidone is started at 20 mg once daily in the evening and is taken with a meal (eg, >350 calories) or 30 minutes thereafter to ensure adequate bioavailability and to limit gastrointestinal side effects [25,26]. The dose can be increased every two to seven days by increments of 20 mg per day to optimize effectiveness and tolerability. The target dose range is 20 to 120 mg per day. Side effects that may limit dose increases include headache, nausea, and akathisia. One potential advantage of lurasidone is that it typically does not cause weight gain and adverse metabolic effects, including elevation of blood glucose [27]. The efficacy and adverse effects of lurasidone in patients in acute bipolar I major depression are discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Lurasidone'.) For patients with bipolar I major depression who do not respond to treatment with quetiapine, or do not tolerate the drug, we suggest tapering and discontinuing the failed medication over one to two weeks concomitantly with starting and titrating lurasidone. Response is defined as substantial improvement in the number, intensity, and frequency of symptoms and is often operationalized in studies as reduction of baseline symptoms ≥50 percent. The failed medication is generally tapered by the same amount for each dose decrease. As an example, quetiapine 300 mg/day is decreased by 50 mg per day, every one to three days. In the same manner, patients who start with lurasidone and do not respond are switched to quetiapine. In addition, ECT frequently provides a rapid clinical response and may thus be indicated as first-line treatment in certain urgent clinical situations that are life-threatening or characterized by gross impairment of functioning. (See 'Treatment-refractory patients' below.) Second-line medications — Patients with bipolar I major depression may not respond to or tolerate initial treatment with quetiapine monotherapy and lurasidone monotherapy. For these patients, we suggest olanzapine plus fluoxetine, valproate (divalproex) monotherapy, combination therapy with quetiapine or lurasidone plus lithium or valproate, and combination therapy with lithium plus valproate or lamotrigine. [9,12]. Using these drugs for bipolar major depression is consistent with multiple treatment guidelines [10,11,13-17]. ●**Olanzapine**** plus ****fluoxetine** – The efficacy of olanzapine plus fluoxetine is well established, based upon randomized trials that compared the combination with active treatments (eg, olanzapine monotherapy and lamotrigine monotherapy), as well as placebo. As an example, a network (multiple treatment) meta-analysis of 29 randomized trials evaluated the efficacy of 13 medication regimens in patients who were treated for 4 to 16 weeks (n >8000) [28]. The analysis ranked the efficacy of medications by using results from direct comparisons between the drugs, as well as indirectly comparing drugs through their relative effect with a common comparator (typically placebo). The most efficacious drug regimen among those studied was olanzapine plus fluoxetine. However, olanzapine plus fluoxetine is reserved for treatment-resistant patients because of problematic weight gain and metabolic disorders. In addition, the adverse effects of olanzapine often preclude using the drug as a maintenance treatment, and we recommend that antidepressants be avoided as maintenance treatments in bipolar disorder. The efficacy and adverse effects of the drug combination for acute bipolar major depression are described elsewhere, as are the efficacy and adverse effects of olanzapine monotherapy for maintenance treatment. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants", section on 'Acute treatment' and "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Olanzapine'.) Clinicians can prescribe olanzapine plus fluoxetine as two separate pills or a as a single pill. Individual pills are generally recommended in dosing each medication because of cost and flexibility. If each drug is prescribed as a separate pill, the starting dose of olanzapine is typically 5 mg once daily at bedtime [29,30]. The dose can then be titrated up by increments of 5 mg/day every one to seven days, depending upon efficacy and tolerability; the maximum dose is to 15 mg/day. For patients sensitive to adverse effects, the dose can be started at 2.5 mg/day, titrated up to 5 mg/day within one to seven days, and further titrated by 2.5 or 5 mg/day every one to seven days. Concurrent with administration of olanzapine, fluoxetine is usually started at 20 mg/day at bedtime. The dose can then be titrated up by increments of 10 or 20 mg/day every one to seven days, depending upon efficacy and tolerability; the maximum dose is to 50 mg/day. If olanzapine plus fluoxetine is prescribed as a single pill (olanzapine-fluoxetine combination), the starting dose is 6 and 25 mg/day [29]. The dose can then be titrated up to 6 and 50 mg/day after one to seven days, depending upon efficacy and tolerability; subsequently, the dose can be increased to 12 and 50 mg/day. Information about switching from individual pills of olanzapine and fluoxetine to the single, combined pill, as well as available preparations of the combined pill, is available in the drug monograph included within UpToDate: Olanzapine and fluoxetine, sections on Dosing and Preparations. If a patient treated with olanzapine plus fluoxetine switches to mania or hypomania, clinicians should immediately discontinue the fluoxetine [31]. Abruptly stopping the drug should not cause discontinuation symptoms because the half-life of fluoxetine is relatively long. (See "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".) ●**Valproate**** (divalproex)** – Using valproate monotherapy to treat acute bipolar I major depression is advantageous in that the drug has demonstrated efficacy for maintenance treatment. However, the drug is often avoided in women of childbearing age due to concerns about teratogenicity [9]. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Valproate' and "Risks associated with epilepsy during pregnancy and the postpartum period", section on 'Valproate'.) For patients with bipolar disorder, valproate is usually started at a dose of 250 mg two or three times per day. The dose is increased by 250 mg to 500 mg every one to three days as tolerated to reach a therapeutic serum level, which generally occurs with 1500 mg to 2500 mg per day [32-35]. Valproate is usually administered twice daily (although a once-a-day formulation is available in the United States). We suggest drawing valproate serum levels three to five days after each dose increase and prescribing the drug to achieve a target serum level between 50 and 125 mcg/mL [32,34,35]. Levels should be drawn 12 hours after the last dose and generally collected in the morning, before the first dose of the day. After target serum levels have been achieved, levels should be checked at 6- to 12-month intervals and are particularly useful in patients receiving medications that affect valproate concentrations and to confirm adherence. Some patients may not require regular valproate levels, and one review concluded that clinical observation of efficacy and toxicity can be used to guide some dose adjustments [36]. Common side effects of valproate include weight gain, nausea, vomiting, hair loss, easy bruising, and tremor (table 5); divalproex is a formulation of valproate that can minimize gastrointestinal distress. In addition, valproate is rarely associated with hepatic failure and thrombocytopenia (table 6); liver function tests and platelets should thus be monitored at 6- to 12-month intervals in all patients taking the drug [37-39]. (The US Food and Drug Administration [FDA] recommends checking liver function tests prior to initiating treatment and at frequent intervals thereafter, especially during the first six months.) Valproate rarely causes pancreatitis; symptoms of abdominal pain and vomiting should prompt an assessment that includes a serum amylase and lipase. In women of reproductive potential, valproate is associated with a higher risk of menstrual disturbances and polycystic ovary syndrome, compared with lithium or lamotrigine [40,41]. Additional information about the pharmacology of valproate, its adverse effects, and available preparations are discussed separately, as well as problems using valproate in women of childbearing age. (See "Bipolar disorder in women: Contraception and preconception assessment and counseling".) Evidence supporting the use of valproate includes multiple meta-analyses of randomized trials [28,42,43]. As an example, a meta-analysis of four small trials, lasting six or eight weeks, compared valproate with placebo in 142 patients with bipolar I or II depression (total n = 142) [44]. Remission occurred in more patients who received valproate than placebo (relative risk 1.61, 95% CI 1.02-2.53; 41 versus 24 percent of patients). In addition, a pooled analysis found that discontinuation of treatment due to side effects was comparable for valproate and placebo (4 and 3 percent of patients). ●**Combination therapy with ****quetiapine****, ****lurasidone****, or ****lumateperone**** plus ****lithium**** or ****valproate** – We reserve combination therapy for cases in which monotherapy with quetiapine or lurasidone yields insufficient benefit. Monotherapy is associated with better adherence and fewer adverse effects than combination therapy. Although lurasidone and lumateperone are both approved as adjuncts with lithium or valproate for acute bipolar I major depression, we nevertheless recommend combined lurasidone or lumateperone with mood stabilizer treatment as a second-line treatment option. The use of quetiapine or lurasidone plus lithium or valproate is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●**Combination therapy with ****lithium**** plus ****valproate**** or ****lamotrigine** – The use of these medication regimens is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) In addition, for patients with bipolar major depression who are severely ill (eg, persistent suicidal ideation with a plan) and have not responded to multiple (eg, three to five) pharmacotherapy trials, electroconvulsive therapy may be indicated. (See 'Treatment-refractory patients' below.) Third-line medications — Patients with bipolar I major depression may not respond to or tolerate initial and next step treatments with quetiapine, lurasidone, olanzapine plus fluoxetine, valproate (divalproex), combination therapy with quetiapine or lurasidone plus lithium or valproate, and combination therapy with lithium plus valproate or lamotrigine. For these patients, we suggest monotherapy with lamotrigine or lithium [9]. However, for patients who were not previously treated with olanzapine plus fluoxetine during the current depressive episode (eg, patients with a prior history of poor response to adjunctive antidepressants), olanzapine monotherapy is a reasonable alternative. Other reasonable alternatives include monotherapy with carbamazepine or cariprazine, and combination therapy with olanzapine plus lithium or valproate. In addition, it is reasonable to prescribe other antimanic drug combinations (eg, lithium plus carbamazepine), as well as combination therapy with lithium or valproate plus an antidepressant such as an SSRI (eg, fluoxetine) or bupropion, and combination therapy with a second generation antipsychotic (usually quetiapine, lurasidone, or olanzapine) plus an antidepressant. The use of lamotrigine, lithium, olanzapine, carbamazepine, cariprazine, or combination pharmacotherapy is consistent with multiple treatment guidelines [10,11,13-15,17]. ●**Lamotrigine** – Using lamotrigine monotherapy to treat acute bipolar I major depression is advantageous in that the drug is generally well tolerated and has demonstrated efficacy for maintenance treatment [9,45]. However, a disadvantage in using lamotrigine as an acute treatment is that its efficacy is modest and clinicians need to titrate the dose slowly to reduce the risk of life-threatening skin rashes. The starting dose of lamotrigine is usually 25 mg once per day for two weeks, which is then increased to 25 mg twice per day for weeks 3 and 4 [46,47]. The dose is then titrated up, depending upon symptomatic improvement and tolerability, by 25 to 50 mg/day, one week at a time for each increase. The target dose ranges from 100 to 400 mg/day; in many studies, the target dose was 200 mg/day. An extended-release formulation is available for once-a-day dosing. The starting dose of lamotrigine must be lower and the dose-titration schedule more conservative for patients currently taking valproate (which can interfere with the conjugation of lamotrigine and therefore increase the risk of severe rash). The dosing schedule when lamotrigine is combined with valproate is 25 mg every other day for two weeks, 25 mg daily for two weeks, 50 mg daily for one week, then 100 mg thereafter. Alternatively, carbamazepine induces lamotrigine metabolism, and the dose can be titrated more rapidly if lamotrigine is added onto carbamazepine: 50 mg daily for two weeks, then 100 mg for two weeks, then 200 mg daily for one week, 300 mg daily for one week, then up to 400 mg daily, depending upon tolerability and efficacy. The slow titration of lamotrigine appears to reduce the risk of serious and life-threatening skin rash, defined as any rash associated with hospitalization, discontinuation of lamotrigine, or Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. In four acute and four maintenance randomized trials that slowly titrated the dose of lamotrigine in 827 patients with bipolar disorder, no cases of serious rash occurred; among the 685 patients who received placebo, there was one case of serious rash [47]. Rash without serious outcomes occurs in approximately 10 percent of patients with bipolar disorder who are treated with lamotrigine [48]. In randomized trials in bipolar disorder, only about half of those with rash discontinued the drug because of it. Although the typical rashes often resolve on their own, the medication should be stopped for a rash involving the face or mucous membranes, or the occurrence of erythema multiforme, fever, elevated liver enzymes, or a painful rash. Lamotrigine can be efficacious for treating acute bipolar I or II major depression, but the clinical effect is generally modest, and the benefit appears to be greater in patients with more severe symptoms [28]. Evidence for the efficacy of lamotrigine includes a meta-analysis of patient level data from five randomized trials (n = 1072) that compared lamotrigine (100 to 400 mg per day) with placebo for 7 to 10 weeks [46]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received lamotrigine than placebo (44 versus 35 percent). In subgroup analyses, the benefit of lamotrigine was comparable for bipolar I and bipolar II major depression; however, lamotrigine was superior to placebo for severe depression at baseline but not for moderate depression. The modest benefit found in these randomized trials may be due in part to the six-week dose-titration schedule required to reach the target dose, in trials that generally lasted only eight weeks [12]. The tolerability of lamotrigine in patients with bipolar disorder is generally good [49]. Pooled analyses from four acute and four maintenance randomized trials (total n = 1512 patients) found that discontinuation of treatment due to adverse events was comparable for lamotrigine and placebo (12 and 10 percent), and the incidence of any specific side effect that occurred was also comparable for the two groups [47]. The most common side effects of lamotrigine and placebo were as follows: •Headache – 25 and 21 percent •Nausea – 14 and 15 percent •Infection – 11 and 11 percent •Dizziness – 9 and 8 percent •Any rash – 9 and 8 percent •Somnolence – 9 and 6 percent •Pain – 9 and 7 percent In patients with pre-existing cardiac disease, lamotrigine may be associated with an increased risk of arrythmias. Following reports of abnormal electrocardiographic findings, chest pain, loss of consciousness, and cardiac arrest in patients treated with lamotrigine, the FDA conducted in vitro studies of the drug at therapeutically relevant serum concentrations [50]. The results prompted the agency to issue a warning that lamotrigine can slow ventricular conduction (widen QRS) and increase the risk of serious, potentially life-threatening arrythmias in patients with clinically important structural or functional cardiac disease (eg, heart failure, valvular heart disease, or conduction system disease), patients with multiple risk factors for coronary artery disease, or patients using other sodium channel blockers. Although the benefits of lamotrigine in patients with bipolar major depression and underlying heart disease may outweigh the risks, we suggest that clinicians attempt to avoid the drug in these patients. Additional information about the side effects (table 5 and table 6) of lamotrigine is discussed separately in the context of epilepsy. (See "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Lamotrigine'.) The efficacy of lamotrigine as maintenance therapy for bipolar disorder is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lamotrigine'.) ●**Lithium** – Although evidence supporting the use of lithium monotherapy for bipolar I major depression is not compelling, administering lithium is consistent with multiple treatment guidelines [11,51-53]. Using lithium is advantageous in that the drug has demonstrated efficacy for maintenance treatment and may reduce the risk of suicide [9]. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lithium'.) The starting dose and dose-titration schedule for lithium, as well as the use of lithium serum concentrations to adjust the dose, are discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Prescribing lithium'.) Evidence supporting the use of lithium for treating bipolar major depression includes a review of nine small controlled trials (total n = 163) that were conducted in 1960s and 1970s; eight of the nine studies found that lithium was superior to placebo [54]. However, methodologic problems beyond the small sample sizes include the use of a nonrandom crossover design in many of the studies. As an example, the largest study was a crossover trial in which hospitalized patients with bipolar I or II disorder (n = 40) were initially treated with placebo for at least six days, followed by lithium for a minimum of two weeks, which was then followed by a second round of placebo; patients and clinical raters were both blind to the prescribed study drug [55]. Depressive symptoms were greater during treatment with placebo than lithium. However, other studies indicate that lithium may not be beneficial for bipolar major depression. As an example, a relatively large and recent eight-week randomized trial compared lithium with placebo in patients with bipolar I or II disorder (n = 265) [18]. Improvement of depressive symptoms, as well as response and remission, were each comparable for lithium and placebo. It appears that problems with adverse effects (eg, dry mouth, nausea, and tremor) limited the benefit of lithium; although the target serum concentration was 0.6 to 1.2 mEq/L (0.6 to 1.2 mmol/L), the average lithium serum concentration was only 0.6 mEq/L. ●**Olanzapine** – The efficacy of olanzapine monotherapy for acute bipolar I major depression is well established, based upon randomized trials that compared the drug with placebo [9,28]. As an example, a network meta-analysis of 29 randomized trials evaluated the efficacy of 13 medication regimens in patients who were treated for 4 to 16 weeks (n >8000) [28]. The analysis ranked the efficacy of medications by using results from direct comparisons between the drugs, as well as indirectly comparing drugs through their relative effect with a common comparator (typically placebo). The second most efficacious drug regimen was olanzapine. In addition, using olanzapine is advantageous in that the drug has demonstrated efficacy for maintenance treatment. However, olanzapine monotherapy is less effective than olanzapine plus fluoxetine [29]. Olanzapine is reserved as a third-line treatment for bipolar major depression because of problematic metabolic side effects. We typically do not use olanzapine monotherapy in patients who have not responded to olanzapine plus fluoxetine. (See 'Second-line medications' above.) The starting dose of olanzapine is typically 5 mg once daily at bedtime [29,30]. The dose can then be titrated up by increments of 5 mg/day every one to seven days, depending upon efficacy and tolerability; the maximum dose is to 20 mg/day. For patients sensitive to adverse effects, the dose can be started at 2.5 mg/day, titrated up to 2.5 or 5 mg/day within one to seven days, and further titrated by 5 mg/day every one to seven days. The efficacy and adverse effects of olanzapine for acute bipolar major depression and for maintenance treatment are discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Olanzapine' and "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Olanzapine'.) ●**Carbamazepine** – Carbamazepine monotherapy may help patients with acute bipolar I major depression, and has also been used as maintenance treatment [9,11]. However, its clinical use is limited by the potential for severe adverse effects (eg, rash, aplastic anemia, and liver toxicity) and significant drug-drug interactions due to induction of cytochrome P450 enzymes. The administration of carbamazepine, the use of serum concentrations to guide dosing, and side effects (table 5 and table 6) are discussed separately in the context treating bipolar mania and treating epilepsy. (See "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Carbamazepine' and "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Carbamazepine'.) Specific interactions of carbamazepine with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. Evidence supporting the use of carbamazepine for acute bipolar I major depression includes a 12-week randomized trial, which compared carbamazepine (mean dose 452 mg/day) with placebo in patients with bipolar I or II major depression (n = 74) [56]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received carbamazepine than placebo (64 versus 35 percent). In addition, discontinuation of treatment was comparable for carbamazepine and placebo (4 and 0 percent). Evidence supporting the use of carbamazepine as maintenance treatment is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Carbamazepine'.) ●**Cariprazine** – For acute treatment of bipolar I major depression, cariprazine monotherapy is started at 1.5 mg/day. If patients do not respond after one to two weeks and are tolerating the drug, increase the dose to 3 mg/day; the maximum dose is 3 mg/day [57]. Evidence supporting the use of cariprazine for bipolar I major depression is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Cariprazine'.) ●**Lumateperone** – Lumateperone is approved as monotherapy (and as an adjunct to lithium or divalproex) for depressive episodes in bipolar I or II disorder [58]. The recommended dose of lumateperone is 42 mg once a day without the need for dose titration. Evidence supporting the use of lumateperone for bipolar I or II major depression is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Lumateperone'.) ●**Combination therapy with ****olanzapine**** plus ****lithium**** or ****valproate** – The use of these medication regimens is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●**Other antimanic drug combinations (eg, ****lithium**** plus ****carbamazepine****)** – The use of these medication regimens is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●**Combination therapy with ****lithium**** or ****valproate**** plus an antidepressant such as an SSRI (eg, ****fluoxetine****) or ****bupropion** – The use of these medication regimens is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●**Combination therapy with a second-generation antipsychotic (usually ****quetiapine****, ****lurasidone****, or ****olanzapine****) plus an antidepressant** – The use of these medication regimens is discussed elsewhere in this topic. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) Treatment-refractory patients — For patients with bipolar major depression who are severely ill (eg, persistent suicidal ideation with a plan) and have not responded to multiple (eg, three to five) pharmacotherapy trials, we suggest ECT [9-12,14,15,59]. However, there are no established criteria for the number or duration of unsuccessful drug trials prior to initiating ECT. The use of ECT for bipolar major depression is consistent with multiple practice guidelines [10,11,14-16]. ECT frequently provides a rapid clinical response and may thus be indicated as initial treatment in urgent clinical situations that are life-threatening or characterized by gross impairment of functioning, including patients with [9-11]: ●Severe suicidal behavior, such as patients who survive a suicide attempt and wish they had succeeded – (See "Suicidal ideation and behavior in adults".) ●Severe psychosis, such as patients with persistent auditory hallucinations characterized by commands to kill oneself – (See "Psychosis in adults: Epidemiology, clinical manifestations, and diagnostic evaluation", section on 'Clinical manifestations'.) ●Malignant catatonia, which is characterized by signs of catatonia (table 8 and table 9) along with fever, autonomic instability, delirium, and rigidity – (See "Catatonia in adults: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Malignant catatonia' and "Catatonia: Treatment and prognosis", section on 'Malignant catatonia'.) ●Dehydration and malnutrition in patients with fluid and food refusal secondary to depressive illness. ECT may be less risky than antidepressant and antipsychotic medication for certain patients, including those who are debilitated and older (eg, ≥65 years). Pregnant and lactating patients worried about teratogenesis and other medication side effects can also be effectively and safely treated with ECT. Patients may prefer ECT and request it as a first-line treatment if, for example, the patient has a history of a depressive episode that was successfully treated with ECT after failing multiple medication trials. Separate topics provide an overview of ECT (including pre-ECT evaluation, use of concurrent medications, treatment course, and adverse effects), and discuss the indications for and efficacy of ECT in bipolar major depression, the medical consultation for ECT, and the technique for performing ECT. (See "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and "Bipolar disorder in adults: Indications for and efficacy of electroconvulsive therapy" and "Medical evaluation for electroconvulsive therapy" and "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults".) ANXIETY, INSOMNIA, OR AGITATION — Managing bipolar I or II major depressive episodes that include prominent symptoms of anxiety (eg, ruminative thoughts, worrying, and panic attacks), insomnia, or mild to moderate psychomotor agitation depends upon the primary (foundational) pharmacotherapy regimen that is prescribed: ●If patients are not receiving a sedating medication, such as quetiapine or olanzapine, we generally add a benzodiazepine, such as lorazepam 0.5 to 1 mg one to three times/day, on a temporary basis (eg, 6 to 12 weeks). If the anxiety, insomnia, or mild to moderate psychomotor agitation do not resolve within a few weeks (eg, two to three), we suggest discontinuing the benzodiazepine in favor of add-on pharmacotherapy with a different drug. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●If patients are receiving a sedating medication, we typically titrate up the dose of the drug within the therapeutic range, until the symptoms resolve. If the anxiety, insomnia, or mild to moderate psychomotor agitation do not resolve within a few weeks, we suggest add-on pharmacotherapy with a different drug. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) Anxiety symptoms that are part of a depressive syndrome are distinguished from anxiety disorders. Treatment of anxiety disorders is discussed separately. Treatment of patients with bipolar disorder and acute, severe agitation is discussed separately in the context of mania. (See "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Agitation'.) PARTIAL RESPONSE — Patients with bipolar I or II major depression who are treated with an antimanic drug may achieve a partial, clinically meaningful response, but continue to suffer significant symptoms. For these patients we suggest add-on pharmacotherapy. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) BREAKTHROUGH BIPOLAR I MAJOR DEPRESSION DESPITE ONGOING ANTIMANIC DRUG THERAPY — New episodes of major depression can occur in patients with bipolar I disorder who previously responded to and continued antimanic drug therapy (see 'Antimanic drug' above) [60]. General approach — For bipolar I major depressive episodes that occur despite ongoing antimanic drug therapy (see 'Antimanic drug' above), management begins with a clinical evaluation that identifies and addresses common reasons for breakthrough episodes [9-11,15,61-64]: ●Poor adherence to treatment – Identify and address barriers to adequate adherence. (See "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Management'.) ●Inadequate dose of the antimanic drug – Optimize dose of the antimanic drug. (See 'Optimize dose of the antimanic drug' below.) ●Drug-drug interactions may render antimanic drugs less effective or increase adverse effects – Specific interactions of antimanic drugs with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. ●Substance use may destabilize the patient’s mood – Identify and address substance use; multiple topics in UpToDate discuss management of substance use disorders. (See "Substance use disorders: Clinical assessment".) ●Concomitant medications may destabilize the patient’s mood – Discontinue medications that may induce mood instability (eg, antidepressants, caffeine, steroids, stimulants, and sympathomimetics), particularly if the medications have not been clearly effective or are correlated in time with depression onset or worsening. ●Increases in psychosocial stress or significant disruption of regular social rhythms and daily routine – Adjunctive psychotherapy can be useful for targeting problems that provoked the current depressive episode, including difficulties with relationships or stress at work, dysfunctional thoughts and/or behavior, and disruption of social rhythms. (See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment", section on 'Adjunctive psychotherapy'.) ●Thyroid disease in patients treated with lithium. (See "Lithium and the thyroid", section on 'Lithium-induced thyroid disease'.) ●Insufficient antidepressive efficacy of the current antimanic drug – In many cases, monotherapy with the current antimanic drug at therapeutic doses does not provide sufficient antidepressive efficacy, and add-on treatment is needed. (See 'Add-on pharmacotherapy' below.) ●Suboptimal efficacy of the antimanic drug with regard to preventing recurrence of major depression – Patients who respond to treatment of an acute mood episode with an antimanic drug typically continue that drug as maintenance therapy. However, the drug may fail as maintenance therapy or may initially prevent recurrences of mood episodes and subsequently fail. Choosing maintenance therapy, after successfully treating the breakthrough episode of bipolar I major depression, is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".) Optimize dose of the antimanic drug — For patients taking carbamazepine, lithium, or valproate, serum concentrations should be measured to evaluate adherence and adequacy of dosing [9,10,13,17]. If the serum concentration is subtherapeutic and the patient has had reasonably good adherence (eg, taking 80 percent of prescribed doses), the dose of carbamazepine, lithium, or valproate should be increased to achieve serum levels that are within the therapeutic range. The dose and therapeutic range of serum concentrations are discussed separately in the context of treating acute mania. (See "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Medication doses and side effects'.) For patients with bipolar major depression who are taking low doses of second-generation antipsychotic drugs (eg, quetiapine, lurasidone, or olanzapine), we suggest increasing the daily medication dose to the minimum dose found to be effective for new bipolar depressive episodes in randomized trials, and if the depressive episode persists, to progressively titrate the dose up to the maximum tolerated within the therapeutic dose range. The administration of second-generation antipsychotics is discussed elsewhere in this topic. (See 'First-line medications' above and 'Third-line medications' above.) For patients with bipolar I major depression who are treated with second-generation antipsychotics or lamotrigine, therapeutic serum concentrations have not been established [9]. Add-on pharmacotherapy — Many patients suffer breakthrough episodes of bipolar I major depression because of insufficient antidepressive efficacy of the current antimanic drug. For these patients, we suggest adjunctive pharmacotherapy rather than other approaches, such as switching medications [9]. For bipolar patients with either breakthrough major depression or major depression unresponsive to monotherapy, choosing a specific drug for add-on pharmacotherapy depends upon the current (ongoing) antimanic drug therapy, ie, whether patients are currently treated with: ●A second-generation antipsychotic, or ●Another antimanic drug (eg, lithium or valproate) or lamotrigine Relatively few randomized trials have studied breakthrough bipolar major depression or major depression unresponsive to monotherapy; thus, selecting a drug for augmentation is typically based upon studies conducted in patients who present with acute bipolar I major depression in the absence of current antimanic drug therapy. (See 'Bipolar I major depression, no antimanic drug therapy' above.) Observational studies consistently show that many patients with bipolar disorder receive psychotropic polypharmacy [65]; one retrospective study of patients hospitalized with bipolar depression (n >2200) over a 15-year period found that nearly 85 percent received at least two concurrent psychotropic drugs [66]. However, adherence to treatment may be worse with medication combinations than monotherapy [67,68]. Currently treated with a second-generation antipsychotic — For patients who are currently treated with a second-generation antipsychotic and require a second drug to manage acute bipolar major depression, we suggest add-on treatment with lamotrigine, lithium, or valproate [9]. This approach is consistent with multiple practice guidelines [11,14,15]. ●**Lamotrigine** – For patients with bipolar major depression who are treated with a second-generation antipsychotic and require a second drug, augmentation with lamotrigine can be beneficial. In addition, lamotrigine has established efficacy as maintenance therapy for bipolar disorder. Thus, if an acutely ill patient responds to lamotrigine plus another drug (eg, quetiapine or lithium), but the other drug proves to be intolerable during maintenance therapy, the other drug can readily be discontinued, leaving the patient with lamotrigine monotherapy for maintenance therapy [69]. The starting dose, dose-titration schedule, and adverse effects of lamotrigine are discussed elsewhere in the topic. (See 'Third-line medications' above.) Evidence supporting augmentation of second-generation antipsychotics with lamotrigine includes a study that enrolled 202 patients with bipolar I or II depression who had not responded to pharmacotherapy (eg, quetiapine monotherapy, valproate, lithium, and antidepressants) and treated them with open-label quetiapine (target dose 300 mg/day) for one to two weeks [69]. Patients were then randomly assigned to add-on lamotrigine (target dose 200 mg/day) or placebo for 12 weeks, during which both groups continued to receive quetiapine. In addition, medications prescribed at the time of enrollment were continued if clinically indicated. Remission occurred in more patients treated with adjunctive lamotrigine than placebo (31 versus 16 percent), and the benefit of lamotrigine was maintained at the 52-week follow-up assessment. The efficacy of lamotrigine as maintenance therapy for bipolar disorder is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lamotrigine'.) ●**Lithium** – The starting dose and dose-titration schedule for lithium, as well as the use of lithium serum concentrations to adjust the dose, are discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Prescribing lithium'.) If lithium is used as add-on treatment for bipolar major depression, clinicians should try to achieve a serum concentration between 0.8 and 1.2 mEq/L (0.8 and 1.2 mmol/L). Serum levels should generally not exceed 1.2 mEq/L due to potential toxicity. Patients who cannot tolerate a level of 0.8 mEq/L may respond to a level of 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L); however, serum concentrations less than 0.6 mEq/L often appear to be ineffective. As an example, a six-month, open-label randomized trial enrolled 283 acutely ill patients with bipolar I or II disorder who were suffering primarily symptoms of depression despite ongoing pharmacotherapy and randomly assigned them to add-on treatment with lithium or to no add-on treatment [70]. Throughout treatment with adjunctive lithium, serum concentrations averaged 0.4 to 0.5 mEq/L (0.4 and 0.5 mmol/L), and improvement of depressive symptoms in the group that received lithium and the control group was comparable. Additional information about serum lithium concentrations is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Lithium dose and serum concentrations'.) ●**Valproate** – The administration of valproate is discussed separately. (See 'Second-line medications' above.) Clinicians using adjunctive valproate should note that the drug can inhibit enzymatic metabolism of other drugs. Specific interactions of valproate with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. Augmentation with lamotrigine, lithium, or valproate may be declined due to either a prior history of poor response or to potential side effects that are unacceptable; a reasonable alternative to these three drugs is add-on treatment with an antidepressant, such as a serotonin reuptake inhibitor (eg, fluoxetine) or bupropion [9]. We suggest that clinicians avoid using antidepressants in patients with bipolar major depression who have previously experienced poor outcomes with antidepressant treatment, including patients with a history of treatment-emergent switching to mania/hypomania, rapid cycling, or suicidal ideation and behavior. In addition, we generally avoid antidepressants in patients with concurrent manic symptoms, substance use disorders, early age of onset of bipolar disorder, and a recent history of mania or hypomania. Although the use of antidepressants to treat bipolar I major depression is controversial, there is a limited role for these drugs as adjuncts to antimanic drugs in some patients. The role of antidepressants in treating bipolar I major depression, including their efficacy and potential adverse effects, including the potential risk of switching to mania, is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".) If a patient treated with an adjunctive antidepressant switches to mania or hypomania, clinicians should immediately discontinue the antidepressant [31]. However, abruptly stopping the antidepressant may cause discontinuation symptoms. (See "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".) For patients with bipolar I major depression who are treated with a second-generation antipsychotic, we suggest avoiding augmentation with another second-generation antipsychotic. Although no high quality studies have evaluated this approach, a prospective observational study followed patients with bipolar I or II disorder who were treated with either second-generation antipsychotic monotherapy (n = 1796) or multiple concurrent second-generation antipsychotics (n = 162); the average length of follow-up was 21 months [71]. The use of multiple concurrent second-generation antipsychotics did not appear to confer any benefit and was associated with increased side effect burden, including dry mouth, tremor, sedation, sexual dysfunction, and constipation. Currently treated with other antimanic drugs or lamotrigine — For bipolar patients who are currently treated with carbamazepine, lamotrigine, lithium, or valproate, and who require a second drug to manage acute major depression, we suggest add-on treatment with a second-generation antipsychotic [9]. Our order of preference is: ●Quetiapine ●Lurasidone ●Lumateperone ●Olanzapine Augmentation with a second-generation antipsychotic is consistent with practice guidelines [11]. The administration, efficacy, and adverse effects of quetiapine, lurasidone, and olanzapine in patients with bipolar major depression is discussed elsewhere. (See 'First-line medications' above and 'Third-line medications' above and "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics".) Patients with bipolar I major depression may decline adjunctive second-generation antipsychotics, due to either a prior history of poor response or to potential side effects that are unacceptable. A reasonable alternative to second-generation antipsychotics is add-on treatment with an antidepressant, such as a serotonin reuptake inhibitor (eg, fluoxetine) or bupropion [9]. Although the use of antidepressants to treat bipolar I major depression is controversial, there is a limited role for these drugs as adjuncts to antimanic drugs. The role of antidepressants in bipolar I major depression, as well as their efficacy and potential adverse effects, including the risk of switching to mania, is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".) If a patient treated with an adjunctive antidepressant switches to mania or hypomania, clinicians should immediately discontinue the antidepressant [31]. However, abruptly stopping the antidepressant may cause discontinuation symptoms. (See "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".) For bipolar patients who are currently treated with carbamazepine, lamotrigine, lithium, or valproate, and who require a second drug to manage acute major depression, it is also reasonable to combine two of these drugs, such as [9,11,14,15]: ●Lamotrigine and lithium ●Lamotrigine and valproate ●Lithium and valproate ●Carbamazepine and lithium Caution is required when combining lamotrigine and valproate due to the increased risk of lamotrigine-induced severe skin rashes, including Stevens-Johnson syndrome. Valproate can inhibit enzymatic metabolism of other drugs, including lamotrigine. If the two drugs are combined, doses of lamotrigine must be lower (eg, by 50 percent) and the dose-titration schedule for the adjunctive drug must be more conservative. Specific interactions of valproate with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. Information about prescribing lamotrigine, valproate, carbamazepine, and lithium is discussed elsewhere in this topic. (See 'Second-line medications' above and 'Third-line medications' above.) Multiple randomized trials indicate that add-on therapy with lamotrigine can be efficacious for bipolar major depression [72]: ●An eight-week trial enrolled patients with bipolar I or II major depression who had not responded to lithium (n = 124) and randomly assigned them to add-on treatment with lamotrigine (target dose of 200 mg/day by week 7) or placebo [73]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was greater with add-on lamotrigine than placebo (52 versus 32 percent). The incidence of each side effect that occurred (eg, headache, fatigue, nausea, flu-like symptoms, or any rash) was comparable in the two groups. ●A 16-week, open-label trial enrolled patients with bipolar I or II major depression (n = 66) who had not responded to combined treatment with antimanic drugs plus antidepressants and randomly assigned them to add-on treatment with lamotrigine (target dose 150 to 250 mg/day), risperidone (0.5 to 6 mg/day), or inositol (target dose 10 to 25 mg/day) [74]. Patients were allowed to refuse randomization to any one of the three options. Improvement of depressive symptoms and functioning was greater with lamotrigine than risperidone or inositol. Limited evidence supports the combination of lithium plus valproate (divalproex). A six-week randomized trial enrolled 27 patients who suffered a breakthrough episode of bipolar I or II major depression despite maintenance treatment with lithium or divalproex monotherapy and randomly assigned them to either lithium plus divalproex or to add-on paroxetine (lithium plus paroxetine or divalproex plus paroxetine) [75]. Improvement of depressive symptoms and functioning with lithium/divalproex and with paroxetine augmentation was comparable. However, the small sample and lack of a placebo arm limits interpretation of the results. BIPOLAR II MAJOR DEPRESSION Choosing treatment — We treat bipolar II major depression in the same manner as bipolar I major depression. Thus: ●Treatment for patients with bipolar II major depression who not currently receiving antimanic drug therapy (see 'Antimanic drug' above) is the same as it is for bipolar I patients. (See 'Bipolar I major depression, no antimanic drug therapy' above.) ●Treatment for patients with breakthrough episodes bipolar II major depression despite ongoing antimanic drug therapy is the same as it is for bipolar I patients. (See 'Breakthrough bipolar I major depression despite ongoing antimanic drug therapy' above.) Treatment of bipolar II major depression follows the practices established for bipolar I major depression because the large majority of patients in treatment studies had bipolar I disorder rather than bipolar II disorder [9]. As an example, in a pooled analysis of 24 randomized trials that compared active drugs (eg, quetiapine, lamotrigine, or valproate) with placebo for treating bipolar major depression (n >7000 patients), more than 85 percent had bipolar I disorder [42]. Drug studies specific for bipolar II major depression — Relatively few randomized trials have focused upon bipolar II major depression, compared with bipolar I major depression [42]. In addition, many of the bipolar II trials had methodologic shortcomings, such as open-label administration of study drugs and lack of a placebo arm, which makes it difficult to interpret the results. The following drugs have been studied in randomized trials that focused upon patients with bipolar II major depression [76]: ●**Quetiapine**** compared with placebo** – Multiple randomized trials in patients with bipolar II major depression have demonstrated that quetiapine (300 or 600 mg at bedtime) is efficacious. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Quetiapine'.) ●**Lamotrigine**** compared with placebo** – An eight-week randomized trial compared lamotrigine (target dose 200 mg/day) with placebo in patients with bipolar II depression (n = 214); improvement with lamotrigine and placebo was comparable, such that response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in roughly 50 percent of patients in each group [45]. However, the lack of benefit seen with lamotrigine may have been due to the six-week dose-titration schedule required to reach the target dose, in a trial that lasted only eight weeks. ●**Lamotrigine**** compared with ****lithium** – An open-label, 16-week randomized trial compared lamotrigine (target dose 100 to 200 mg/day) with lithium (target serum concentration 0.6 to 1.2 mEq/L [0.6 to 1.2 mmol/L]) in 90 patients with bipolar II depression [77]. Remission was comparable with lamotrigine and lithium (66 and 55 percent of patients). Although discontinuation of treatment was identical in each group (20 percent), the mean number of side effects was lower with lamotrigine than lithium (four versus nine). Interpretation of this study is limited by the large number of patients who discontinued treatment for any reason (56 percent overall) and lack of a placebo arm. ●**Lithium**** compared with ****venlafaxine** – An open-label, 12-week randomized trial compared lithium (target serum concentration 0.5 to 1.5 mEq/L [0.5 to 1.5 mmol/L]) with venlafaxine (37.5 to 375 mg/day) in 83 patients with bipolar II major depression [78]. Improvement of depression was greater with venlafaxine than lithium, and switching to hypomania was comparable for the two groups (one patient in each group). ●**Lithium**** compared with ****lithium**** plus ****sertraline** – A 16-week randomized trial compared lithium plus placebo with lithium plus sertraline in patients with bipolar II major depression (n = 97) [79]. The mean serum lithium concentration in both groups was approximately 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L); the minimum target dose of sertraline was 100 mg/day. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was comparable in patients who received lithium alone and lithium plus sertraline (67 and 48 percent). Although the difference between treatments was not statistically significant, a difference of this magnitude, if real, would be clinically meaningful. Switching to hypomania was comparable with lithium and lithium plus sertraline (19 and 13 percent of patients), as was discontinuation of treatment due to side effects. ●**Lumateperone**** compared with placebo** – Evidence supporting the use of lumateperone for bipolar I or II major depression is discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics", section on 'Lumateperone'.) ●**Adjunctive antidepressant compared with placebo** – A 26-week randomized trial found that response to antidepressants plus antimanic drugs (eg, lithium or valproate) was comparable in patients with bipolar II depression (n = 54) and patients with bipolar I depression (n = 118; 20 and 25 percent) [80]. In addition, other studies suggest that adjunctive antidepressants may be less likely to induce switching to mania or hypomania in patients with bipolar II major depression than patients with bipolar I major depression. (See "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants", section on 'Clinical risk factors'.) BIPOLAR I OR II MAJOR DEPRESSION WITH PSYCHOTIC FEATURES — Episodes of major depression in bipolar I disorder or bipolar II disorder can include psychotic features, such as delusions or hallucinations [1]. (See "Bipolar disorder in adults: Clinical features", section on 'Psychosis'.) For treatment of bipolar I or II major depression with psychotic features, standard treatment consists of a regimen that includes an antipsychotic drug [11,81]. The specific choice of an antipsychotic is discussed elsewhere in this topic. (See 'Bipolar I major depression, no antimanic drug therapy' above and 'Add-on pharmacotherapy' above.) Treatment-resistant bipolar major depression with psychotic features that does not respond to multiple trials of pharmacotherapy is treated with electroconvulsive therapy [11]. However, electroconvulsive therapy frequently provides a rapid clinical response and may thus be indicated as initial treatment in certain urgent clinical situations that are life-threatening or characterized by gross impairment of functioning. (See 'Treatment-refractory patients' above.) RAPID CYCLING BIPOLAR DISORDER — Treatment of major depression in patients with rapid cycling bipolar disorder is discussed separately. (See "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression".) BIPOLAR I OR II MAJOR DEPRESSION WITH SEASONAL PATTERN — We treat bipolar I and bipolar II major depression with seasonal pattern in the same manner as bipolar I major depression without seasonal pattern. Thus: ●Treatment for patients with bipolar major depression with seasonal pattern who are not currently receiving antimanic drug therapy (see 'Antimanic drug' above) is the same as it is for bipolar I patients. (See 'Bipolar I major depression, no antimanic drug therapy' above.) ●Treatment for patients with breakthrough episodes of bipolar major depression with seasonal pattern despite ongoing antimanic drug therapy is the same as it is for bipolar I patients. (See 'Breakthrough bipolar I major depression despite ongoing antimanic drug therapy' above.) However, for patients with bipolar major depression with seasonal pattern who do not respond to standard treatments, it is reasonable to attempt a trial of adjunctive bright light therapy. (See "Seasonal affective disorder: Treatment", section on 'Bipolar disorder with seasonal pattern'.) SPECIAL POPULATIONS Pregnant patients — Treatment of bipolar major depression during pregnancy and the teratogenic and postnatal risks of pharmacotherapy for bipolar disorder are discussed separately. (See "Bipolar disorder in pregnant women: Treatment of major depression" and "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation" and "Risks associated with epilepsy during pregnancy and the postpartum period", section on 'Effects of ASMs on the fetus and child'.) Postpartum patients — Treatment of postpartum patients with bipolar major depression, including patients who are breastfeeding, is discussed separately, as is the safety of infant exposure to psychotropic drugs through breastfeeding. (See "Bipolar disorder in postpartum women: Treatment", section on 'Breastfeeding patients' and "Breastfeeding infants: Safety of exposure to antipsychotics, lithium, stimulants, and medications for substance use disorders" and "Safety of infant exposure to antidepressants and benzodiazepines through breastfeeding".) Pediatric patients — Treatment of pediatric bipolar major depression is discussed separately. (See "Pediatric bipolar major depression: Treatment".) Geriatric patients — Treatment of geriatric bipolar major depression is discussed separately. (See "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'Bipolar major depression'.) INVESTIGATIONAL AND NONSTANDARD APPROACHES — Investigational and nonstandard approaches for treating bipolar major depression are discussed separately. (See "Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment".) SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Bipolar disorder".) INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon. Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.) ●Basics topics (see "Patient education: Bipolar disorder (The Basics)" and "Patient education: Bipolar disorder – Discharge instructions (The Basics)" and "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)") ●Beyond the Basics topics (See "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)".) SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**General principles** – The general principles and issues that are involved in treating bipolar major depression include the initial assessment, goals of treatment, setting, pharmacotherapy, duration of an adequate drug trial, monitoring, adjunctive psychotherapy, and comorbidity. (See "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".) ●**Bipolar I major depression in patients who are not receiving antimanic drugs** •**Initial treatment** -Usual approach – Patients with bipolar I disorder often present with major depression in the absence of antimanic drug therapy. For these patients, we suggest initial treatment with quetiapine or lurasidone rather than other medications (Grade 2C). Patients unresponsive to the first drug are switched to the other drug. (See 'First-line medications' above and "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics".) -Life-threatening illness – Electroconvulsive therapy frequently provides a rapid clinical response and may thus be indicated as initial treatment in life-threatening clinical situations. (See 'Treatment-refractory patients' above.) •**Treatment-resistant illness** – Patients with bipolar I major depression may not respond to or tolerate quetiapine monotherapy and lurasidone monotherapy. Second-line treatment options for these patients include: -Olanzapine plus fluoxetine -Valproate monotherapy -Combination therapy with quetiapine, lurasidone, or lumateperone plus lithium or valproate -Combination therapy with lithium plus valproate or lamotrigine (See 'Second-line medications' above and 'Add-on pharmacotherapy' above.) •**Highly resistant/refractory illness** -Usual approach – Patients with bipolar I major depression may not respond to first and second-line medications. For these patients, treatment options include monotherapy with lamotrigine, lithium, olanzapine, carbamazepine, cariprazine, or lumateperone; combination therapy with olanzapine plus lithium or valproate; other antimanic drug combinations (eg, lithium plus carbamazepine); combination therapy with lithium or valproate plus an antidepressant; and combination therapy with a second-generation antipsychotic plus an antidepressant. (See 'Third-line medications' above and 'Add-on pharmacotherapy' above.) -Severe illness – Patients with bipolar major depression who are severely ill and do not respond to first-, second-, or third-line medications are treated with electroconvulsive therapy. (See 'Treatment-refractory patients' above.) ●**Breakthrough episodes of bipolar I major depression despite ongoing antimanic drug therapy** •**General approach** – New episodes of major depression can occur in patients with bipolar I disorder who previously responded to and continued antimanic drug therapy. Initial management includes a clinical evaluation that identifies and addresses common reasons for breakthrough episodes, such as poor adherence, inadequate dose of the antimanic drug, substance use, psychosocial stress, and insufficient antidepressive efficacy of the current antimanic drug. (See 'General approach' above.) •**Add-on pharmacotherapy** – For breakthrough episodes of bipolar I major depression that are due to insufficient antidepressive efficacy of the current antimanic drug, we suggest add-on pharmacotherapy rather than switching (Grade 2C). The specific choice depends upon the current antimanic drug therapy: -Patients who are currently treated with a second-generation antipsychotic are generally prescribed add-on lamotrigine, lithium, or valproate. (See 'Currently treated with a second-generation antipsychotic' above.) -Patients who are currently treated with an antimanic drug other than a second-generation antipsychotic generally receive an adjunctive second-generation antipsychotic. Our order of preference is quetiapine, lurasidone, and olanzapine. (See 'Currently treated with other antimanic drugs or lamotrigine' above.) ●**Other patients with bipolar major depression** •**Bipolar II major depression** – We treat bipolar II major depression in the same manner as bipolar I major depression. (See 'Bipolar II major depression' above.) •**Seasonal pattern** – We treat bipolar I or II major depression with seasonal pattern in the same manner as bipolar I major depression without seasonal pattern. (See 'Bipolar I or II major depression with seasonal pattern' above.) •**Psychotic features** – Standard treatment of bipolar I or II major depression with psychotic features includes an antipsychotic drug. Patients who do not respond to pharmacotherapy or who have life-threatening symptoms may require electroconvulsive therapy. (See 'Bipolar I or II major depression with psychotic features' above.) •**Rapid cycling** – (See "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression".) •**Pregnancy** – (See "Bipolar disorder in pregnant women: Treatment of major depression".) •**Postpartum** – (See "Bipolar disorder in postpartum women: Treatment", section on 'Bipolar major depression'.) •**Pediatric** – (See "Pediatric bipolar major depression: Treatment".) •**Geriatric** – (See "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'Bipolar major depression'.) ACKNOWLEDGMENT — The editorial staff at UpToDate acknowledges Jeffrey Stovall, MD, who contributed to an earlier version of this topic review. # REFERENCES * American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022. * Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530. * Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:261. * Simon GE, Bauer MS, Ludman EJ, et al. Mood symptoms, functional impairment, and disability in people with bipolar disorder: specific effects of mania and depression. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237. * Rihmer Z. Prediction and prevention of suicide in bipolar disorders. Clin Neuropsychiatry 2005; 2:48. * McIntyre RS. Understanding needs, interactions, treatment, and expectations among individuals affected by bipolar disorder or schizophrenia: the UNITE global survey. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5. * Goes FS, Sadler B, Toolan J, et al. Psychotic features in bipolar and unipolar depression. Bipolar Disord 2007; 9:901. * Swartz HA, Swanson J. Psychotherapy for Bipolar Disorder in Adults: A Review of the Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ) 2014; 12:251. * Bobo WV. The Diagnosis and Management of Bipolar I and II Disorders: Clinical Practice Update. Mayo Clin Proc 2017; 92:1532. * Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495. * Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97. * Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Lancet 2016; 387:1561. * National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar Disorder: The Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. National Clinical Guideline Number 185. September, 2014. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185/evidence (Accessed on September 14, 2017). * Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180. * Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:1087. * Ostacher MJ, Tandon R, Suppes T. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Bipolar Disorder: A Novel, Practical, Patient-Centered Guide for Clinicians. J Clin Psychiatry 2016; 77:920. * Kendall T, Morriss R, Mayo-Wilson E, et al. Assessment and management of bipolar disorder: summary of updated NICE guidance. BMJ 2014; 349:g5673. * Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150. * McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163. * Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351. * Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26:600. * Suttajit S, Srisurapanont M, Maneeton N, Maneeton B. Quetiapine for acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2014; 8:827. * Kishi T, Ikuta T, Sakuma K, et al. Comparison of quetiapine immediate- and extended-release formulations for bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis of double-blind, randomized placebo-controlled trials. J Psychiatr Res 2019; 115:121. * Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A. Quetiapine for bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:76. * Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:160. * Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:169. * Wang H, Xiao L, Wang HL, Wang GH. Efficacy and safety of lurasidone versus placebo as adjunctive to mood stabilizers in bipolar I depression: A meta-analysis. J Affect Disord 2020; 264:227. * Taylor DM, Cornelius V, Smith L, Young AH. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452. * Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:1079. * Tohen M, McDonnell DP, Case M, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression. Br J Psychiatry 2012; 201:376. * Bowers MB Jr, McKay BG, Mazure CM. Discontinuation of antidepressants in newly admitted psychotic patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15:227. * Muzina DJ, Gao K, Kemp DE, et al. Acute efficacy of divalproex sodium versus placebo in mood stabilizer-naive bipolar I or II depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011; 72:813. * Labbate, LA, Fava, et al. Drugs for treatment of bipolar disorders. In: Handbook of Psychiatric Drug Therapy, 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010. p.110. * Bowden CL. Valproate. In: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p.923. * Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord 2005; 85:259. * Haymond J, Ensom MH. Does valproic acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? Ther Drug Monit 2010; 32:19. * Griswold KS, Pessar LF. Management of bipolar disorder. Am Fam Physician 2000; 62:1343. * Sachs GS, Thase ME. Bipolar disorder therapeutics: maintenance treatment. Biol Psychiatry 2000; 48:573. * Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 6:74. * Joffe H, Cohen LS, Suppes T, et al. Valproate is associated with new-onset oligoamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2006; 59:1078. * Morrell MJ, Hayes FJ, Sluss PM, et al. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Ann Neurol 2008; 64:200. * Selle V, Schalkwijk S, Vázquez GH, Baldessarini RJ. Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2014; 47:43. * Smith LA, Cornelius VR, Azorin JM, et al. Valproate for the treatment of acute bipolar depression: systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2010; 122:1. * Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2010; 124:228. * Calabrese JR, Huffman RF, White RL, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials. Bipolar Disord 2008; 10:323. * Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194:4. * Bowden CL, Asnis GM, Ginsberg LD, et al. Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar disorder. Drug Saf 2004; 27:173. * Bloom R, Amber KT. Identifying the incidence of rash, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in patients taking lamotrigine: a systematic review of 122 randomized controlled trials. An Bras Dermatol 2017; 92:139. * Reid JG, Gitlin MJ, Altshuler LL. Lamotrigine in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2013; 74:675. * Lamotrigine. Highlights of Prescribing Information. 3/2021 : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/020241s064,020764s057,022251s028lbl.pdf (Accessed on April 21, 2021). * Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice guidelines. J Affect Disord 2017; 217:266. * Parker G, Malhi GS, Hamilton A, et al. Stepwise treatment of acute bipolar depression. Bipolar Disord 2019; 21:465. * Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7. * Zornberg GL, Pope HG Jr. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:397. * Goodwin FK, Murphy DL, Dunner DL, Bunney WE Jr. Lithium response in unipolar versus bipolar depression. Am J Psychiatry 1972; 129:44. * Zhang ZJ, Kang WH, Tan QR, et al. Adjunctive herbal medicine with carbamazepine for bipolar disorders: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Psychiatr Res 2007; 41:360. * Durgam S, Earley W, Lipschitz A, et al. An 8-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Cariprazine in Patients With Bipolar I Depression. Am J Psychiatry 2016; 173:271. * Lumateperone. HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/209500s009lbl.pdf (Accessed on May 19, 2024). * Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord 2013; 15:61. * Goldberg JF, Garno JL, Harrow M. Long-term remission and recovery in bipolar disorder: a review. Curr Psychiatry Rep 2005; 7:456. * Bauer M, Ritter P, Grunze H, Pfennig A. Treatment options for acute depression in bipolar disorder. Bipolar Disord 2012; 14 Suppl 2:37. * Goodwin GM, Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition--recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009; 23:346. * Hlastala SA. Stress, social rhythms, and behavioral activation: psychosocial factors and the bipolar illness course. Curr Psychiatry Rep 2003; 5:477. * Sachs GS, Ketter TA. Update on best practices for managing bipolar depression. J Clin Psychiatry 2014; 75:e413. * Fornaro M, De Berardis D, Koshy AS, et al. Prevalence and clinical features associated with bipolar disorder polypharmacy: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:719. * Haeberle A, Greil W, Russmann S, Grohmann R. Mono- and combination drug therapies in hospitalized patients with bipolar depression. Data from the European drug surveillance program AMSP. BMC Psychiatry 2012; 12:153. * Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353:487. * Kini V, Ho PM. Interventions to Improve Medication Adherence: A Review. JAMA 2018; 320:2461. * Geddes JR, Gardiner A, Rendell J, et al. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry 2016; 3:31. * Nierenberg AA, Friedman ES, Bowden CL, et al. Lithium treatment moderate-dose use study (LiTMUS) for bipolar disorder: a randomized comparative effectiveness trial of optimized personalized treatment with and without lithium. Am J Psychiatry 2013; 170:102. * Brooks JO 3rd, Goldberg JF, Ketter TA, et al. Safety and tolerability associated with second-generation antipsychotic polytherapy in bipolar disorder: findings from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72:240. * Schaffer A, Zuker P, Levitt A. Randomized, double-blind pilot trial comparing lamotrigine versus citalopram for the treatment of bipolar depression. J Affect Disord 2006; 96:95. * van der Loos ML, Mulder PG, Hartong EG, et al. Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70:223. * Nierenberg AA, Ostacher MJ, Calabrese JR, et al. Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone. Am J Psychiatry 2006; 163:210. * Young LT, Joffe RT, Robb JC, et al. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am J Psychiatry 2000; 157:124. * Swartz HA, Thase ME. Pharmacotherapy for the treatment of acute bipolar II depression: current evidence. J Clin Psychiatry 2011; 72:356. * Suppes T, Marangell LB, Bernstein IH, et al. A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the treatment of bipolar II depression. J Affect Disord 2008; 111:334. * Amsterdam JD, Wang CH, Shwarz M, Shults J. Venlafaxine versus lithium monotherapy of rapid and non-rapid cycling patients with bipolar II major depressive episode: a randomized, parallel group, open-label trial. J Affect Disord 2009; 112:219. * Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL, et al. Switch Rates During Acute Treatment for Bipolar II Depression With Lithium, Sertraline, or the Two Combined: A Randomized Double-Blind Comparison. Am J Psychiatry 2017; 174:266. * Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007; 356:1711. * Bjørklund LB, Horsdal HT, Mors O, et al. Psychopharmacological treatment of psychotic mania and psychotic bipolar depression compared to non-psychotic mania and non-psychotic bipolar depression. Bipolar Disord 2017; 19:505.Topic 15267 Version 51.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Депрессия у взрослых (Памятка) (часть 1)]] - [[Острое отравление атипичными (не СИОЗС) антидепрессанта]]